Brexu-cel is langdurig effectief bij BTKi-naïeve patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom
De autologe CAR-T-celtherapie brexucabtagene-autoleucel (brexu-cel) is door de EU goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom als ze minstens twee eerdere behandelingen hebben ondergaan, waaronder een behandeling met een Bruton-tyrosinekinaseremmer (‘Bruton tyrosine kinase inhibitor’, BTKi).1 Deze goedkeuring is gebaseerd op de resultaten uit het eerste cohort van de fase II-studie ZUMA-2.2 Tom van Meerten (UMC Groningen) presenteerde tijdens ASH 2024 de resultaten van de primaire analyse van cohort 3 van de ZUMA-2-studie.3
Brexu-cel is door het Europees geneesmiddelagentschap goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met mantelcellymfoom en acute lymfatische leukemie, mits ze aan bepaalde voorwaarden voldoen.1 In Nederland is dit geneesmiddel vanwege de hoge kosten van de behandeling in de sluis voor dure geneesmiddelen geplaatst.4
Uit eerdere analyses van de ZUMA-2-studie (n=68) is een objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 91% naar voren gekomen, een percentage patiënten met een complete respons (CR) van 68% en een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 46,6 maanden.5 De deelnemers aan dit cohort van de studie hadden 1-5 eerdere behandelingen ondergaan, waarvan ten minste één met een BTK-remmer. Er zijn aanwijzingen dat patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom baat hebben bij behandeling met brexu-cel in een eerdere behandellijn.6 Om die hypothese nader te onderzoeken, zijn in cohort 3 van de ZUMA-2-studie BTKi-naïeve patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom behandeld met brexu-cel. Tijdens ASH 2024 zijn de resultaten van de primaire analyse van dit cohort gepresenteerd.
Studieopzet
In cohort 3 van de internationale ‘open-label’-fase II-studie ZUMA-2 kwamen volwassen patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom in aanmerking voor deelname als ze maximaal 5 eerdere behandelingen hadden ondergaan, waar geen behandeling met een BTK-remmer tussen mocht zitten. Alle deelnemers ondergingen leukaferese, lymfodepleterende chemotherapie en een infusie met brexu-cel (2x106 cellen/kg). Wanneer nodig kregen deelnemers daarnaast een overbruggingsbehandeling.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de ORR, gemeten volgens de Lugano-classificatie (CR plus partiële respons [PR]). De primaire analyse werd uitgevoerd nadat er bij 86 deelnemers een respons was beoordeeld, 6 maanden na de eerste objectieve respons. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de responsduur (‘duration of response’, DOR), de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), de OS en de veiligheid van de behandeling.
Resultaten
In totaal werden 95 patiënten geïncludeerd, waarvan er 86 uiteindelijk behandeld werden met brexu-cel (mediane leeftijd: 64 jaar; 78% man). Veel deelnemers vertoonden hoogrisicokenmerken: 73% had een matig tot hoge ‘simplified Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index’ (sMIPI)-score, 52% had extranodale ziekte, 47% had een Ki-67-waarde van ≥30% en bij 40% van de deelnemers was het beenmerg betrokken bij het ziektebeeld. Het mediaan aantal eerdere behandelingen was 1 (bereik: 1-5), waarbij 100% van de deelnemers eerder was behandeld met een anti-CD20-geneesmiddel, 79% met anthracycline en 27% met bendamustine. Voorafgaand aan de studie had 48% van de deelnemers een autologe stamceltransplantatie ondergaan en 36% kreeg een overbruggingsbehandeling.
Werkzaamheid
Na een mediane follow-upperiode van 15,5 maanden (bereik: 1,4-27,1) was de ORR 91% (95%-BI: 82,5-95,9%), waarbij 73% van de patiënten een CR had bereikt en 17% een PR. Bij 3% van de deelnemers was de ziekte stabiel en bij 3% was ziekteprogressie de beste respons na de behandeling met brexu-cel. Bij 2 patiënten werd de respons niet beoordeeld. De mediane DOR was 26,2 maanden, de mediane PFS was 27,1 maanden en de mediane OS was 27,1 maanden. De 1-jaars-DOR, -PFS en -OS waren respectievelijk 80%, 75% en 90%.
Veiligheid
Op het moment van analyse was 85% van de deelnemers in leven. Geen van de overlijdens vond plaats in de eerste 30 dagen na de brexu-cel-infusie. Van de 13 overleden deelnemers (15%), waren er 7 gestorven door een ongewenst voorval (‘adverse event’, AE), waarvan er 4 als niet-gerelateerd aan brexu-cel werden ingeschat. Vier deelnemers kwamen te overlijden door ziekteprogressie, één door sepsis en één als resultaat van een heupfractuur.
Bij de meeste patiënten (88%) werd ten minste één aan brexu-cel gerelateerde AE van graad 3 of hoger gezien, waarvan 3 AE’s van graad 5 waren. ‘Cytokine-release’-syndroom van graad ≥3 werd gezien bij 6% van de deelnemers, immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom van graad ≥3 bij 21% en neurologische events van graad ≥3 bij 27%.
Conclusie
Uit deze primaire analyse van cohort 3 van de internationale ‘open-label’-fase II-studie ZUMA-2 is gebleken dat behandeling met brexu-cel leidt tot hoge ORR en CR-percentages bij BTKi-naïeve patiënten met recidief/refractair mantelcellymfoom. Daarmee zijn de resultaten bij deze groep patiënten vergelijkbaar met de resultaten die behaald zijn in cohort 1 van de ZUMA-2-studie, waarin patiënten wél blootgesteld waren aan een BTK-remmer voorafgaand aan de behandeling brexu-cel. In de huidige analyse zijn geen nieuwe veiligheidssignalen geconstateerd.
Referenties
1. EMA. SmPC Tecartus. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecartus-epar-product-information_en.pdf.
2. Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2020;382:1331-1342.
3. Van Meerten T, et al. Primary analysis of ZUMA-2 cohort 3: brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) in patients (pts) with relapsed/refractory mantle cell lymphoma (R/R MCL) who were naive to Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi). Gepresenteerd tijdens ASH 2024; abstract 748.
4. Zorginstituut Nederland. Pakketadvies sluisgeneesmiddel brexucabtagene autoleucel (Tecartus®) voor de behandeling van mantelcellymfoom (MCL). Te raadplegen via: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2023/04/17/pakketadvies-sluisgeneesmiddel-brexucabtagene-autoleucel-tecartus-bij-mcl.
5. Wang M, Munoz J, Goy A, et al. Three-year follow-up of KTE-X19 in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma, including high-risk subgroups, in the ZUMA-2 study. J Clin Oncol 2023;41:555-67.
6. Bond DA, Martin P, Maddocks KJ. Relapsed mantle cell lymphoma: current management, recent progress, and future directions. J Clin Med 2021;10:1207.