COBRA-studie: KRd leidt tot diepere respons en langere PFS dan VRd bij NDMM

Regimes gebaseerd op bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd) vormen momenteel de standaardbehandeling voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (‘newly diagnosed multiple myeloma’, NDMM). Een schema bestaande uit carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) is eerder onderzocht en vergeleken met VRd in de fase III-studie ENDURANCE. Zowel VRd als KRd vertoonden werkzaamheid, maar er werd geen verschil in de PFS gevonden tussen KRd en VRd bij patiënten met NDMM zonder hoogrisicokenmerken. Tijdens de ASH 2025 presenteerde Dominik Dytfeld, MD, PhD (Poznan University of Medical Sciences, Polen) de resultaten van een interimanalyse van de fase III-studie COBRA, waarin de werkzaamheid en veiligheid van KRd werden vergeleken met VRd bij patiënten met NDMM, ongeacht hun geschiktheid voor ‘upfront’ autologe stamceltransplantatie of hun cytogenetisch risicoprofiel.¹

Hoewel KRd in eerdere fase II-studies een hoge werkzaamheid liet zien, toonde de fase III-studie ENDURANCE bij patiënten met NDMM zonder hoogrisicokenmerken geen voordeel van KRd boven VRd.² De mediane PFS was vrijwel identiek (VRd 34,4 maanden vs. KRd 34,6 maanden) en ook de 3-jaars-OS was vergelijkbaar.² Daarmee blijft VRd het standaard tripletinductieregime voor patiënten met standaard- of intermediair-risico NDMM. Toch blijft de vraag bestaan hoe KRd zich verhoudt tot VRd bij patiënten die wél in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) en bij patiënten met cytogenetisch hoogrisico.

Studieopzet
In de multicentrische, gerandomiseerde, open-label fase III-studie COBRA werden patiënten met NDMM en een IMWG ‘frailty score’ <2, gerandomiseerd tussen behandeling met KRd of VRd, ongeacht hun geschiktheid voor ASCT of hun cytogenetisch risicoprofiel.¹ Voorafgaand aan de randomisatie werd stratificatie toegepast op basis van het cytogenetisch risicoprofiel (standaardrisico vs. hoogrisico: de aanwezigheid van del(17p), t(4;14) of t(14;16)) en ASCT-geschiktheid (geschikt vs. niet geschikt).

KRd-groep

In de KRd-groep kregen patiënten tijdens de inductiefase (cycli 1-12) carfilzomib (56 mg/m² intraveneus op dagen 1, 8 en 15; startdosering 20 mg/m² op dag 1 van cyclus 1), lenalidomide (25 mg oraal op dagen 1-21) en dexamethason (40 mg op dagen 1, 8, 15 en 22). Tijdens de onderhoudsfase (cycli 13-24) werd carfilzomib toegediend (56 mg/m² op dagen 1 en 15), gecombineerd met lenalidomide (25 mg op dagen 1-21) en dexamethason (20 mg op dagen 1, 8, 15 en 22). De totale behandelduur bedroeg 24 cycli.

VRd-groep

In de VRd-groep ontvingen patiënten in de inductiefase 8 cycli van 21 dagen met bortezomib (1,3 mg/m² subcutaan op dagen 1, 4, 8 en 11), lenalidomide (25 mg oraal op dagen 1-14) en dexamethason (40 mg op dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12). Daarna volgden in de onderhoudsfase 16 cycli van 28 dagen met lenalidomide (25 mg op dagen 1-21) en dexamethason (20 mg op dagen 1, 8, 15 en 22), voor een totale behandelduur van 24 maanden.

Na de onderhoudsbehandeling werden patiënten in beide groepen eenmaal daags behandeld met 15 mg lenalidomide totdat er sprake was van ziekteprogressie of intolerantie. De twee primaire uitkomstmaten waren een complete respons (CR) of beter met MRD-negativiteit na 12 maanden en de PFS. De secundaire uitkomstmaten omvatten de ORR, de OS en de veiligheid.

Resultaten
In totaal werden 250 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met KRd (n=126) of Vrd (n=124). De patiëntkenmerken op baseline in de KRd- en VRd-groep waren in balans (mediane leeftijd: 66 vs. 67 jaar; ISS-stadium III: 27 vs. 22%; ECOG 1-2: 75 vs. 75%; cytogenetisch hoogrisico: 23 vs. 23%; ASCT-geschiktheid: 59 vs. 59%).

Groter aandeel patiënten die een CR en MRD-negativiteit bereikte met KRd

Na 12 maanden werd MRD gemeten bij 163 patiënten, van wie 147 resultaten beschikbaar hadden. Een groter aandeel patiënten bereikte ten minste een CR en MRD-negativiteit bij een detectiegevoeligheid van 10^-5 in de KRd-groep vergeleken met de VRd-groep (31 vs. 18%; OR [95%-BI]: 2,08 [1,15-3,77]; p=0,016). Bij een detectiegevoeligheid van 10^-6 was het aandeel patiënten dat ten minste een CR en MRD-negativiteit bereikte 19% in de KRd-groep vergeleken met 7% in de VRd-groep (OR [95%-BI]: 3,01 [1,34-6,77]; p=0,008).

Langere PFS met KRd vergeleken met VRd

Bij een mediane follow-upduur van 53 maanden was de PFS statistisch significant langer bij behandeling met KRd vergeleken met VRd (mediane PFS: niet bereikt vs. 49 maanden; HR [95%-BI]: 0,57 [0,37-0,88]; p=0,0095). In de KRd-groep trad ziekteprogressie of sterfte op bij 35 patiënten (28%), tegenover 51 patiënten (41%) in de VRd-groep. Bij patiënten met cytogenetisch standaardrisico was de mediane PFS niet bereikt in de KRd-groep en 48,8 maanden in de VRd-groep (HR=0,59; p=0,04). Bij patiënten met cytogenetisch hoogrisico was de mediane PFS niet bereikt in de KRd-groep en bedroeg 34,9 maanden in de VRd-groep (HR=0,52; p=0,12). Voor patiënten geschikt voor ASCT was de mediane PFS langer in de KRd-groep dan in de VRd-groep (niet bereikt vs. 40,1 maanden; HR=0,40; p=0,003). Bij patiënten die niet in aanmerking kwamen voor ASCT werd geen statistisch significant verschil gevonden (niet bereikt vs. 52,9 maanden; HR=1,06; p=0,87).

Geen significante verschillen in de OS en de ORR

Bij een mediane follow-up van 53 maanden zijn in totaal 38 patiënten overleden, waarvan 20 (16%) in de KRd-groep en 18 (15%) in de VRd-groep. Hoewel de dataverzameling voor de OS-gegevens nog loopt, werd de mediane OS ten tijde van deze interimanalyse in beide groepen niet bereikt en was er geen statistisch significant verschil (HR [95%-BI]: 1,05 [0,56-2,00]; p=0,87).

De ORR was vergelijkbaar tussen de KRd- en VRd-groep (94% vs. 91%), maar een significant groter aandeel patiënten bereikte CR of beter in de KRd-groep (71% vs. 53%; OR [95%-BI]: 2,11 [1,26-3,56]; p=0,005).

Veiligheid
Ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad 3 of hoger werden gerapporteerd bij 73% van de patiënten in de KRd-groep en bij 62% van de patiënten in de VRd-groep. De meest voorkomende hematologische AE van graad 3 of hoger was neutropenie (KRd vs. VRd: 21% vs. 11%). De meest voorkomende niet-hematologische AE van graad 3 of hoger was een infectie van de lagere luchtwegen, die in beide groepen bij 10% van de patiënten optrad. Perifere neuropathie werd gemeld bij 17% van de patiënten in de KRd-groep en bij 56% in de VRd-groep, terwijl cardiale gebeurtenissen respectievelijk bij 18% en 10% van de patiënten voorkwamen. Twee patiënten in de KRd-groep overleden als gevolg van behandelingsgerelateerde AE’s (longontsteking en COVID-19).

Conclusie
De gerandomiseerde fase III-studie COBRA toonde een superieure werkzaamheid van KRd ten opzichte van VRd bij patiënten met NDMM. KRd leidde tot diepere responsen, met hogere percentages CR of beter en MRD-negativiteit. Ook resulteerde behandeling met KRd in een PFS-voordeel, onafhankelijk van het cytogenetisch risicoprofiel. Het bijwerkingenprofiel van KRd was consistent met de verwachte toxiciteit van de middelen, met meer neutropenie en cardiale gebeurtenissen, maar minder neuropathie. Deze bevindingen ondersteunen verdere evaluatie van KRd-gebaseerde inductieregimes bij NDMM.

Referenties

1. Dytfeld D, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) in patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) – interim results from the randomized Phase III COBRA trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2025; abstract ID99.
2. Kumar SK, et al. Lancet Oncol 2020;21(10):1317-30.