Sterke aanwijzing van klinisch voordeel bij duale CAR-T-celtherapie met KITE-363 of KITE 753 bij patiënten met R/R LBCL
Hoewel CD-19-gerichte CAR-T-celtherapieën de behandeling van gerecidiveerd of refractair B-cellymfoom hebben getransformeerd, blijft er nog steeds mogelijkheid tot verdere verbetering en het beperken van de toxiciteit. Tijdens ASH 2025 presenteerde Saurabh Dahiya, MD (Stanford University School of Medicine, Stanford, VS) de resultaten van een fase I-studie met KITE-753 en KITE-363 bij patiënten met gerecidiveerd/refractair B-cellymfoom. Dit betreft de eerste resultaten over de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van KITE-753 en bijgewerkte resultaten over KITE-363.1
KITE-363 en KITE-753 zijn bicistronische, DuoCoreTM autologe chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen, waarbij de lentivirale vector expressie geeft van twee onafhankelijke CAR-T-constructen: de ene is gericht tegen CD19 en de andere tegen CD20, met respectievelijk synergistische CD28- en 4-1BB-signalering om ontsnapping van antigeen te voorkomen. KITE-753 onderscheidt zich van KITE-363 uitsluitend doordat hierbij gebruik wordt gemaakt van een snel productieproces, waarmee de doorlooptijd wordt verkort en een groter aandeel juveniele (naïeve- en vroege stamcelgeheugen) T-cellen in het product behouden blijft dan bij KITE-363 en dat preklinisch in verband is gebracht met antitumoractiviteit bij een >25 keer lagere dosis.2
Studieopzet
Het klinisch onderzoek omvat zowel fase IA voor dosis-escalatie en fase IB voor dosis-expansie voor beide experimentele producten. Volwassenen met gerecidiveerd of refractair (R/R) B-cellymfoom na ≥2 eerdere behandellijnen, waaronder patiënten met grootcellig B-cellymfoom (‘large B-cell lymphoma’, LBCL) die tweedelijns primaire refractaire ziekte mochten hebben, werden geïncludeerd in cohorten met dosisescalatie (1A) en dosisexpansie (1B, alleen R/R LBCL). Na leukaferese en lymfodepletie ontvingen patiënten respectievelijk dosisniveaus (DN) 1, 2 of 3 van KITE-753 (3,0×104, 1,0×105, of 2,0×105 CAR-T-cellen/kg) of KITE-363 (met respectievelijk 0,5×106, 1×106, of 2×106 CAR-T-cellen/kg). De dosisniveaus van KITE-753 waren daarmee 10-67 keer lager dan de hoogste dosis (DN3) van KITE-363. De primaire uitkomstmaten waren de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (‘dose-limiting toxicities’, DLT’s; fase 1A) en het door de onderzoeker beoordeelde objectieve responspercentage (ORR; volgens Lugano; fase 1B). Secundaire uitkomstmaten waren het percentage complete respons (CR), de responsduur (‘duration of response’, DOR), de PFS, de tijd tot de volgende behandeling (‘time to next treatment’, TNT), de OS, de veiligheid en niveaus van CAR-T-cellen en cytokinen in het bloed. Systemische chemo-immunotherapie was niet toegestaan als overbruggingsbehandeling om het ‘confounding’-effect op eindpunten voor de werkzaamheid tot een minimum te beperken. Bestralingstherapie was alleen toegestaan indien patiënten vóór infusie meetbare ziekte hadden.
Resultaten
Tot 21 augustus 2025 zijn er in totaal 67 patiënten geïncludeerd. KITE-363 werd gegeven aan 37 patiënten en KITE-753 aan 30 patiënten.
KITE-363 update
De update van KITE-363 betreft een mediane follow-up van 17,5 maanden met 37 patiënten. Bij CAR-naïeve patiënten met LBCL bij DN3 (n=22) was 68% primair refractair en had 73% een verhoogd LDL bij baseline. De gevallen van cytokine release syndroom (CRS) en ‘immune effector cell-associated neurotoxicity’-syndroom (ICANS) bij KITE-363 waren voornamelijk van graad 1 of 2; er waren geen voorvallen van CRS of ICANS van graad 4 of 5. De ORR was 87% (met een CR-percentage van 78%) onder CAR-naïeve patiënten met DN3. Van de 17 CAR-naïeve patiënten die CR bereikten bij DN3, was de DOCR na 12 maanden 71% (95%-BI: 43-87) en is de mediane DOCR nog niet bereikt. Bij deze groep was sprake van een DOCR-plateau vanaf zes maanden, wat wijst op een duurzame respons op KITE-363. Tijdens de studie met KITE-363 traden geen DLT’s of behandelonderbrekingscriteria op.
KITE-753
Van de patiënten die KITE-753 ontvingen, was 43% ≥65 jaar en 20% ≥75 jaar; de oudste patiënt was 84 jaar. Een meerderheid (87%) van de patiënten had R/R LBCL; 73% had bij aanvang van de studie een gevorderd ziektestadium (stadium III/IV) en 53% een verhoogd LDH-gehalte. Daarnaast had 27% van de patiënten primaire refractaire ziekte. Over het geheel genomen kwamen de patiënt- en ziektekenmerken tussen de patiënten die KITE-363 of KITE-753 kregen overeen. Ongeveer 30% van de patiënten had overbruggingstherapie nodig, bestaande uit corticosteroïden en/of bestraling. De mediane follow-up van alle patiënten met KITE-753 (n=30) was 4,0 maanden (bereik: 1,1-21,6) en met DN3 (n=19) 2,9 maanden (bereik: 1,1-9,5). De mediane duur tussen leukaferese en hertoediening bedroeg 13 dagen (bereik: 10-25) voor DN3, wat de snelheid van het productieproces onderstreept. In fase IA (dosisescalatie) of fase IB (dosisexpansie) van KITE-753 traden geen DLT’s op. Bij DN3 kwamen ongewenste voorvallen (‘adverse event’, AE’s) voor bij 95% van de patiënten, voornamelijk cytopenieën. Er waren 5 overlijdens in de studie, waarvan 2 als gevolg van infectie (door de onderzoekers als niet gerelateerd aan KITE-753 beschouwd) en 3 in verband met ziekteprogressie. Ten aanzien van CAR-T-specifieke toxiciteit traden er geen gevallen van CRS graad ≥3 op bij DN3, was er één geval van CRS graad 2 met DN2 en was bij geen enkel dosisniveau sprake van CRS graad 4 of 5. Bij DN3 bedroeg de mediane duur tot het ontstaan van CRS 6 dagen. Minder dan de helft van de patiënten met CRS had behandeling met tocilizumab nodig. ICANS graad ≥3 werd bij geen van de dosisniveaus gezien. Bij DN3 waren er twee gevallen van ICANS die na 10 dagen ontstonden, binnen 24 uur was verminderd tot graad 1 en binnen 48 uur volledig was verdwenen. Bij alle CAR-naïeve patiënten met alle dosisniveaus (n=20) van KITE-753 was de ORR 80% met een CR van 70%. Bij de CAR-naïeve patiënten met DN3 (n=14; de beoogde dosis voor registratie) was de ORR 86% met een CR van 71%, die bij latere follow-up was opgelopen naar 79%. Twee patiënten vertoonden geen respons. De mediane duur tot de eerste respons onder alle patiënten was 29 dagen. Na 3 maanden vertoonden alle patiënten met een CR nog steeds CR. Van de 10 patiënten die al eerder aan CAR-T-cellen waren blootgesteld, bereikten 3 patiënten een CR en 2 een PR. Deze resultaten wijzen op een diepe respons met de mogelijkheid van duurzame remissie op KITE-753. Een uitgesproken expansie van CAR-T-cellen werd waargenomen bij alle dosisniveau’s. Deze expansie was bij KITE-753 vertraagd (met een piek bij 15 dagen) ten opzichte van KITE-363 (met een piek bij 8 dagen). Daarbij vertoonde KITE-753 een uitgesproken expansie ondanks een 10 keer lagere dosis dan KITE-363.
Conclusie
Het unieke CAR-ontwerp (KITE DuoCoreTM) met bicistronische, onafhankelijke, duaal gerichte (CD19/CD20) en synergistische duale co-stimulatie (CD28/4-1BB) suggereert een sterk potentieel in klinisch voordeel bij patiënten met R/R LBCL. De volgende resultaten ondersteunen de verdergaande ontwikkeling van KITE-363 en KITE-753: (1) KITE-363 met DN3 vertoonde hoge percentages van ORR en CR, duurzame CR en een lage incidentie van hooggradige CRS en ICANS; (2) KITE-753 met DN3 met een snel productieproces en behoud van naïeve fenotypes en fitheid van T-cellen, vertoont een hoog percentage CR van 79% en een bijwerkingenprofiel met slechts laaggradig CRS en twee gevallen van laaggradig ICANS (n=2/19). Voor het begin van 2026 staan belangrijke registratiestudies met KITE-753 gepland, waaronder een studie naar derdelijns (en daaropvolgende lijnen van) behandeling voor LBCL en een fase III-studie bij tweedelijns LBCL.
Referenties
1. Dahiya S, et al. Phase 1 study of KITE-753 or KITE-363 in patients with relapsed/refractory B-cell lymphoma: Initial safety and preliminary efficacy of KITE-753 and updated results of KITE-363. Gepresenteerd tijdens ASH 2025; abstract ID265.
2. Murakami JL, et al. ASH 2024, abstract 3481.
NL-UNB-1062