Pirtobrutinib is niet-inferieur aan ibrutinib bij BTK-remmernaïeve patiënten met CLL/SLL
Covalente Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmers zijn een belangrijk onderdeel geworden van de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en kleincellig lymfocytair lymfoom (SLL). Maar resistentie en andere farmacologische uitdagingen van covalente BTK-remmers maken dat nog steeds gezocht wordt naar alternatieve behandelingen. Jennifer Woyach, MD (The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, VS) presenteerde tijdens ASH 2025 resultaten van de eerste fase III-‘head-to-head’-studie waarin een niet-covalente BTK-remmer (pirtobrutinib) vergeleken werd met een covalente BTK-remmer (ibrutinib) bij BTK-remmernaïeve patiënten met CLL/SLL.1
Pirtobrutinib is een hoogselectieve, niet-covalente BTK-remmer die oorspronkelijk ontwikkeld werd voor de behandeling van patiënten met CLL/SLL die resistent waren geraakt tegen covalente BTK-remmers. De werkzaamheid en het gunstige veiligheidsprofiel van pirtobrutinib wekte echter de vraag het geneesmiddel al in een eerdere behandellijn ingezet kan worden.
Studieopzet
In de gerandomiseerde, open-label fase III-studie BRUIN-CLL-314 werden behandelingsnaïeve patiënten met CLL/SLL en patiënten met R/R CLL/SLL die niet eerder behandeld waren met een covalente BTK-remmer 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met pirtobrutinib (200 mg per dag) of ibrutinib (420 mg per dag). De behandeling werd voortgezet totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad.
Primaire uitkomstmaten waren de ORR in de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie en R/R-populatie. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de PFS en de veiligheid. Voor de ORR is de finale analyse reeds uitgevoerd, terwijl de definitieve PFS-resultaten nog op zich laten wachten.
Resultaten
In totaal werden 662 patiënten gerandomiseerd, waarvan er 331 pirtobrutinib kregen en 331 ibrutinib. De mediane leeftijd van de deelnemers in beide groepen was 67 jaar en deelnemers hadden mediaan 1 eerdere behandeling ondergaan voorafgaand aan de studie. De ITT-populatie bestond uit 225 behandelingsnaïeve deelnemers en 437 R/R-deelnemers.
De primaire uitkomstmaat van de studie werd bereikt: de ORR bij behandeling met pirtobrutinib was niet-inferieur aan ibrutinib in zowel de ITT-populatie (resp. 87.0% vs. 78,5%; ORR-ratio [95%-BI]: 1,11 [1,03-1,19]; p<0,0001) als de R/R-populatie (resp. 84,0% vs. 74,8%; ORR-ratio [95%-BI]: 1,12 [1,02-1,24]; p<0,0001). In de behandelingsnaïeve populatie was de ORR 92,9% (95%-BI: 86,4-96,9) bij pirtobrutinib en 85,8% (95%-BI: 78,0-91,7) bij ibrutinib (ORR-ratio [95%-BI]: 1,08 [0,99-1,18]).
In de voorlopige PFS-analyse leek de 18-maanden-PFS hoger bij pirtobrutinib dan ibrutinib in de ITT-populatie (resp. 86,9% vs. 82,3%; HR [95%-BI]: 0,57 [0,39-0,83]; p=0,0034), en niet-significant hoger in de R/R-populatie (resp. 81,7% vs. 79,2%; HR [95%-BI]: 0,73 [0,47-1,13]; p=0,16). In de behandelingsnaïeve populatie (resp. 95,3% vs. 87,6%; HR [95%-BI]: 0,24 [0,10-0,59]; p=0,0007) leek de 18-maanden-PFS ook beter bij pirtobrutinib dan ibrutinib.
Ongewenste voorvallen tijdens de behandeling (‘treatment-emergent adverse events’, TEAE’s) kwamen in vergelijkbare mate voor in beide groepen. Atriumfibrilleren van elke graad kwam voor bij 2,4% in de pirtobrutinibgroep en 12,6% in de ibrutinibgroep en hypertensie bij respectievelijk 10,6% en 15,1%. Bij pirtobrutinib waren minder TEAE-gerelateerde dosisverlagingen nodig (7,9%) dan bij ibrutinib (18,2%). Stopzetten van de behandeling vanwege TEAE kwam voor bij 10,8% van de patiënten in de ibrutinibgroep en bij 9,4% in de pirtobrutinibgroep.
Conclusie
Uit de fase III-studie BRUIN-CLL-314 is gebleken dat pirtobrutinib niet-inferieur is aan ibrutinib bij covalente BTK-remmernaïeve patiënten met CLL/SLL, waaronder behandelingsnaïeve patiënten. Pirtobrutinib werd over het algemeen beter verdragen dan ibrutinib, zoals blijkt uit de mindere mate van dosisreducties en stopzettingen van de behandeling.
Referentie
1. Woyach J, et al. Pirtobrutinib vs ibrutinib in treatment-naïve and relapsed/refractory CLL/SLL: Results from the first randomized phase III study comparing a non-covalent and covalent BTK inhibitor. Gepresenteerd tijdens ASH 2025; abstract 683.