MANIFEST-2: duurzame respons met pelabresib plus ruxolitinib bij patiënten met JAK-remmernaïeve myelofibrose

Bij patiënten met myelofibrose die niet eerder zijn behandeld met een Januskinaseremmer is ruxolitinib monotherapie de standaardbehandeling. Hoewel dit klinische verbetering geeft, is de duurzaamheid van de respons beperkt en is er daarom behoefte aan aanvullende behandelstrategieën. De werkzaamheid en veiligheid van pelabresib als toevoeging aan ruxolitinib wordt in de fase III-studie MANIFEST-2 onderzocht. Tijdens ASH 2025 presenteerde Raajit Rampal, MD, PhD (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, VS) de bijgewerkte resultaten na 96 weken follow-up in deze fase III-studie.¹

Myelofibrose is een chronische myeloproliferatieve neoplasie die wordt gekenmerkt door progressieve beenmergfibrose, splenomegalie, cytopenie en een aanzienlijke symptoomlast. Pelabresib is een orale, kleinmolecuulremmer van bromodomein en extraterminaal domein (BET-) eiwitten waarbij remming kan leiden tot een lagere mate van BET-geassocieerde genexpressie.² BET-eiwitten reguleren gezamenlijk een breed spectrum van ontstekingsgerelateerde genen. Verhoogde ontstekingsactiviteit speelt een centrale rol in het ziekteproces en draagt bij aan zowel ziekteprogressie als symptoomlast bij myelofibrose.² Omdat deze processen slechts gedeeltelijk worden beïnvloed door Januskinase (JAK)-remming, wordt aangenomen dat aanvullende remming van BET-gemedieerde genexpressie kan leiden tot bijkomende therapeutische effecten.^1,2 In de primaire analyse van de fase III-studie MANIFEST-2 werd de primaire uitkomstmaat, de afname van het miltvolume, statistisch significant behaald bij toevoeging van BET-remmer pelabresib aan JAK1/2-remmer ruxolitinib.²

Studieopzet

MANIFEST-2 is een wereldwijde, dubbelblinde, gerandomiseerde fase III-studie in meerdere centra bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose. Inclusiecriteria : (a) geen eerdere behandeling met een JAK-remmer; (b) een ‘Dynamic International Prognostic Scoring System’ (DIPSS) intermediair-1 risico of hoger; (c) een miltvolume van ≥450 cm³; (d) aantal bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/l; (e) een totale symptoomscore (TSS) van ≥10, of ≥3 bij patiënten met twee symptomen volgens de ‘Myelofibrosis Assessment Form’ v4.0; (f) aantal perifere blasten <5%; en (g) een ECOG-prestatiestatus ≤2. Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen pelabresib met ruxolitinib (combinatiegroep) en placebo met ruxolitinib (controlegroep). Pelabresib en placebo werd oraal toegediend (125 mg eenmaal daags; dag 1-14 van een 21-daagse cyclus), met mogelijke dosisverhoging bij onvoldoende miltrespons (in stappen van 25 mg eenmaal daags; maximaal 175 mg eenmaal daags) na vier cycli.^1,2 Ruxolitinib werden oraal toegediend afhankelijk van het aantal bloedplaatjes bij baseline (10 of 15 mg tweemaal daags; dag 1-21), met een verplichte dosisverhoging indien criteria werden bereikt (5 mg per dosis tweemaal daags; na één cyclus). ^1,2 De behandeling werd voortgezet tot het optreden van ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit, intrekking van toestemming of een andere protocolgedefinieerde reden voor het staken van de behandeling. De primaire uitkomstmaat was ≥35% afname van het miltvolume (‘≥35% spleen volume reduction‘, SVR35). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de absolute verandering in de TSS vanaf baseline tot week 24 en ≥50% afname van de TSS (TSS50). Andere secundaire uitkomstmaten waren de hemoglobinerespons, het aantal transfusies met rode bloedcellen (RBC’s), de verbetering in beenmergfibrose (BMF) graad ≥1, de verandering in variant allelfrequentie (VAF) van ‘driver’-mutaties (JAK2 V617F, CALR en MPL), de PFS (gedefinieerd als ≥25% toename van het miltvolume ten opzichte van de baseline of verhoogd aantal blasten met ≥20%), de OS en de veiligheid.

Resultaten

In totaal werden 430 patiënten gerandomiseerd tussen de combinatiegroep (n=214) en de controlegroep (n=216). De patiëntkenmerken bij baseline waren vergelijkbaar tussen beide groepen. De mediane leeftijd was 66 jaar; respectievelijk 39,7% en 43,5% was vrouw; 59,8% en 58,8% had een DIPSS intermediair-1-risico; een mediane hemoglobineconcentratie van 10,9 en 11,0 g/dl; en een mediane totale symptoomscore van 26,6 en 24,7. De minimale follow-upduur was 96 weken en de mediane follow-upduur was 115,9 weken. Ongeveer de helft van de patiënten werd op de afkapdatum nog behandeld volgens het toegewezen behandelschema (resp. 48,6 vs. 48,1%).

Werkzaamheid

Na 96 weken werd SVR35 in de volledige patiëntpopulatie vaker waargenomen in de combinatiegroep dan in de controlegroep (resp. 91,5 vs. 57,5%). Dat was tevens het geval in de ‘intention-to-treat’-populatie (45,3 vs. 30,1%; verschil [95%-BI]: 14,9% [6,1-23,8]). Ook werd een langere mediane duur van SVR35 waargenomen in de combinatiegroep (resp. niet bereikt vs. 138,3 weken; HR [95%-BI] 0,69 [0,45-1,06]). De absolute afname in TSS ten opzichte van baseline was groter (-15,07 vs. -12,48; verschil [95%-BI] -2,59 [-5,23-0,05]) en TSS50 werd vaker bereikt in de combinatiegroep (resp. 36,9 vs. 28,2%; verschil [95%-BI]: 8,3% [-0,4-16,9]). Twee keer zoveel patiënten in de ‘intention-to-treat’-populatie bereikten zowel SVR35 als TSS50 binnen de combinatiegroep (31,8 vs. 15,7%). De hemoglobinerespons was hoger (resp. 17,8 vs. 11,6%), ook bij patiënten met anemie (23,9 vs. 19,7%), en binnen 96 weken na de start van de behandeling waren RBC-transfusies minder vaak nodig in de combinatiegroep dan in de controlegroep (resp. 33,1 vs. 39,9%). Verbetering van BMF-graad ≥1 trad vaker op in de combinatiegroep (52,5 vs. 27,5%), terwijl verslechtering (13,8 vs. 32,5%) en geen verandering (33,8 vs. 40,0%) in de controlegroep vaker werden waargenomen. Daarnaast werd een afname van de ‘driver’-mutatie VAF ook vaker waargenomen in de combinatiegroep dan in de controlegroep.

De waargenomen verschillen in OS en PFS zijn verkennend van aard, aangezien de studie niet de power had om statistisch significante verschillen voor deze uitkomstmaten aan te tonen. In de combinatiegroep werden minder PFS-voorvallen gerapporteerd dan in de controlegroep (10,3 vs. 15,7%; HR [95%-BI] 0,75 [0,43-1,29]). Daarbij werd ziekteprogressie vaker gemeld in de controlegroep (8,3 vs. 5,1%) en trad overlijden zonder voorafgaande ziekteprogressie vaker op in de combinatiegroep (resp. 7,4 vs. 5,1%). Ook werden minder OS-voorvallen gerapporteerd in de combinatiegroep dan in de controlegroep (13,1 vs. 14,8%; HR [95%-BI] 0,99 [0,59-1,65]).

Veiligheid

Tijdens de behandeling opgetreden ongewenste voorvallen (‘treatment-emergent adverse events’, TEAE’s) van graad ≥3 kwamen iets minder vaak voor in de combinatiegroep dan in de controlegroep (67,5 vs. 70,1%). Anemie van graad ≥3 kwam vaker voor in de controlegroep (41,6 vs. 28,3%), terwijl trombocytopenie van graad ≥3 vaker werd gerapporteerd in de combinatiegroep (19,3 vs. 8,9%). Dysgeusie van enige graad kwam vaker voor in de combinatiegroep (19,3 vs. 3,7%), maar dit ongewenste voorval was beheersbaar door dosisverlaging van pelabresib. Ten slotte werden leukemische transformaties iets vaker gemeld in de combinatiegroep dan in de controlegroep (versnelde fase: 2,3 vs. 1,9%; blastenfase: 5,1 vs. 3,7%).

Conclusie

De bijgewerkte analyse na 96 weken van de MANIFEST-2-studie laat zien dat de combinatie van pelabresib en ruxolitinib bij patiënten met myelofibrose zonder eerdere behandeling met een JAK-remmer resulteerde in een duurzame werkzaamheid met behoud van responsen op langere termijn vergeleken met ruxolitinib en placebo. Het bijwerkingenprofiel van de combinatiebehandeling van pelabresib en ruxolitinib was vergelijkbaar met dat van ruxolitinib met placebo. Volgens de onderzoekers wijzen deze bevindingen erop, dat de combinatiebehandeling werkzaam is en langdurig kan worden toegepast. Zij stellen dat gelijktijdige remming van downstream JAK-signalering en BET-gemedieerde genexpressie aangrijpt op de onderliggende ziektepathofysiologie. Deze combinatiebehandeling zou volgens hen in aanmerking kunnen komen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met myelofibrose zonder eerdere behandeling met een JAK-remmer.

Referenties

1. Rampal RK, et al. Durable efficacy and long-term safety with pelabresib plus ruxolitinib in JAK Inhibitor-Naive myelofibrosis: 96-week Results from the Phase III MANIFEST-2 study. Gepresenteerd tijdens ASH 2025; abstract 910.
2. Rampal RK, Grosicki S, Chraniuk D, et al. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase III trial. Nat Med. 2025;31(5):1531-8.