inMMyCAR: eerste resultaten van in vivo CAR-T-celtherapie met KLN-1010 bij patiënten met RRMM

De toepassing van ex vivo chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celtherapie heeft geleid tot significante vooruitgang in de behandeling van multipel myeloom. Momenteel wordt de toepassing van in vivo CAR-T-celtherapie onderzocht met KLN-1010. KLN-1010 is een experimentele gentherapie die intraveneus wordt toegediend om in vivo een nieuw, volledig humaan anti-B-celmaturatieantigeen CAR-T-celproduct te genereren voor patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. Met deze aanpak is een voorafgaande lymfodepleterende chemotherapie overbodig, is de logistiek eenvoudiger en draagt het op die manier bij aan een bredere toegankelijkheid. Tijdens ASH 2025 presenteerde prof. Joy Ho (Royal Prince Alfred Hospital en University of Sydney, Australië) de eerste resultaten van de voor het eerst bij mensen toegepaste fase I-studie met KLN-1010 inMMyCAR.¹

KLN-1010 is een gemodificeerde, replicatie-incompetente, zelf-inactiverende lentivirale vector met een aangepaste envelop, die twee synthetische envelopeiwitten bevat. Een ‘de-targeting’-mutatie in het vesiculair stomatitisvirus-glycoproteïne (VSV-G) fusogeen voorkomt afgifte aan LDL-expressieve cellen, terwijl een hoge transductie-efficiëntie behouden blijft. Dit maakt de in vivo generatie van anti-B-celmaturatieantigeen (anti-BCMA) CAR-T-celtherapie mogelijk. Daarnaast zorgt nauwkeurige ‘re-targeting’ naar T-cellen via een CD3 ‘single-chain variable fragment’ (scFv) ervoor dat leveropname en zogenoemde ‘drug sinks’ worden vermeden. In muismodellen heeft KLN-1010 tumorcontrole laten zien met hoge niveaus van geheugen-CAR-T-cellen. Daarnaast vertoonde KLN-1010 in meerdere diermodellen een hoge T-celspecificiteit.

Studieopzet
In de voor het eerst bij mensen toegepaste fase I-studie inMMyCAR werden patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM) geïncludeerd die ≥3 eerdere behandellijnen hadden ontvangen, waaronder een proteasoomremmer, een immunomodulerend middel en een anti-CD38-monoklonaal antilichaam, met een ECOG van 0 of 1 en een adequate beenmerg- en orgaanfunctie. Deelnemende patiënten ontvingen KLN-1010 volgens een 3+3 dosisescalatieontwerp met half-log dosisverhogingen. Daarna volgde een expansiecohort waarin patiënten de aanbevolen fase-II-dosis (‘recommended phase 2 dose’, RP2D) van KLN-1010 ontvingen. De primaire uitkomstmaten die ten tijde van deze eerste analyse werden gepresenteerd waren de veiligheid en verdraagbaarheid. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere CAR-T-celexpansie en -persistentie, de ORR (volgens IMWG-criteria) en MRD-negativiteit.

Resultaten
Op het moment van deze eerste analyse waren er 4 patiënten geïncludeerd in de studie, die werden behandeld met KLN-1010 in 3 verschillende centra in Australië (Peter MacCallum Cancer Center, The Alfred Hospital en Royal Prince Alfred Hospital). Bij baseline waren de patiënten 61-72 jaar oud en was 50% man. Deze vier patiënten hadden 3-5 eerdere behandellijnen gekregen, waaronder een autologe stamceltransplantatie. In totaal waren 3 van de 4 patiënten refractair geworden voor een proteasoomremmer, een immunomodulerend middel en een anti-CD38-monoklonaal antilichaam. Geen van deze patiënten had eerdere anti-BCMA-therapie ontvangen. Drie patiënten hadden dosisniveau 1 (2x10⁷ IE/kg) ontvangen en één patiënt dosisniveau -1 (6x10⁶ IE/kg).

Cytokine release syndroom (CRS) werd gemeld bij 3 patiënten, alle van graad 1-2 en geen van graad 3 of hoger. Ondersteunende zorg met dexamethason (n=3) en/of tocilizumab (n=3) werd gegeven. ‘Immune effector-cell toxicity syndrome’ (ICANS) of vertraagde neurotoxiciteit werden niet gerapporteerd. Cytopenieën van graad ≥3 kwamen in beperkte mate voor: neutropenie (n=2), anemie (n=1) en trombocytopenie (n=1). Deze cytopenieën traden alle op tussen dag 14 en 16 en verbeterden binnen enkele dagen. Infusiegerelateerde reacties werden waargenomen bij 2 patiënten op dosisniveau 1 (graad 1-2: n=1; graad ≥3: n=1) en bij 1 patiënt op dosisniveau –1 (graad 1-2: n=1). Alle infusiegerelateerde reacties werden effectief behandeld met tocilizumab, corticosteroïden of paracetamol.

CAR-T-celexpansie trad op bij alle 4 patiënten zonder voorafgaande lymfodepleterende chemotherapie. Bij alle patiënten nam het aantal lymfocyten toe, waarbij het absolute lymfocytenaantal bij patiënt 3 opliep tot 43x10⁹/l. Dexamethason werd toegediend aan patiënten 3 en 4, met snelle resolutie en zonder klinische gevolgen. Bovendien werden CAR-positieve T-cellen op dag 15 in het bloed gedetecteerd in percentages van 35%, 22%, 72% en 85%. Het hoogste niveau van CAR-positieve cellen werd bereikt bij dosisniveau -1. Fenotypisch bewijs toonde aan dat sprake is van formatie van geheugen-T-cellen in het bloed na behandeling met KLN-1010. Bij alle vier patiënten piekte het percentage CAR-positieve T-cellen op dag 15, en bij twee patiënten bleef dit niveau aanhouden tot maand 3. De expansie en persistentie van KLN-1010 waren vergelijkbaar met die van goedgekeurde ex vivo CAR-T-therapieën, zowel in bloed als beenmerg. De maximale concentratie van vectorkopieën/µg genomisch DNA bij patiënten 1, 2 en 3 was respectievelijk 51.657, 65.873 en 108.730. Dit was vergelijkbaar met de mediane maximale concentraties in CARTITUDE-1 (47.806) en CARTITUDE-4 (34.891).

Patiënt 1 bereikte een complete respons (nog te bevestigen met een tweede test volgens de IMWG-criteria) en MRD-negativiteit na 5 maanden met een detectiegevoeligheid van 10^-6. Patiënt 2 behaalde een partiële respons (PR) en MRD-negativiteit na 4 maanden met een detectiegevoeligheid van 10^-5. Patiënt 3 bereikte een PR en MRD-negativiteit na 3 maanden met een detectiegevoeligheid van 10^-6, en patiënt 4 behaalde een PR en MRD-negativiteit na 2 maanden met een detectiegevoeligheid van 10^-5. Bij patiënten 2 en 4 was de celdichtheid in het monster beperkt, waardoor een hogere detectiegevoeligheid van 10^-6 niet mogelijk was. Bij de eerste 2 patiënten met de langste follow-up bleef de respons gedurende 3 maanden aanhouden. Daarnaast daalden de betrokken ‘serum free light chain’ (sFLC)-waarden bij alle vier patiënten na infusie met KLN-1010 tot normale of niet-detecteerbare niveaus. Ook de ‘soluble’ (s)BCMA-niveaus daalden bij 3 patiënten (met beschikbare gegevens) na toediening van KLN-1010.

Conclusie
De resultaten van de eerste 4 patiënten die werden behandeld in de inMMyCAR fase I-studie met KLN-1010 tonen aan dat dit kant-en-klare, in vivo CAR-T-product, veelbelovende klinische activiteit vertoont en een beheersbaar bijwerkingenprofiel lijkt te vertonen bij patiënten met RRMM. Lymfodepletie was niet nodig voor de generatie en expansie van in vivo CAR-T-cellen in het perifere bloed. De expansie van CAR-T-cellen vertoonde een piek rond dag 15 en geheugen-T-cellen bleven aanwezig in het beenmerg en bloed tot en met maand 3 na infusie. Vroege MRD-negatieve responsen werden waargenomen, met een geleidelijke verdieping van de IMWG-respons in de loop van de tijd, evenals persisterende geheugen-CAR-T-cellen. Volgens de onderzoekers zijn vergelijkbare resultaten in verband gebracht met duurzame remissies bij ex vivo CAR-T-celproducten bij multipel myeloom. Alle patiënten vertoonden vroegtijdig een MRD-negatief beenmerg, dat bij de 2 eerste patiënten met de langste follow-up langer dan 3 maanden bleef aanhouden. De studie loopt nog en bijgewerkte resultaten zullen worden gepresenteerd om deze resultaten verder te kunnen bevestigen.

Referentie

1. Joy Ho P, et al. Minimal residual disease (MRD)-negative outcomes following a novel, in vivo gene therapy generating anti–B-cell maturation antigen (BCMA) chimeric antigen receptor (CAR)-T cells in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (RRMM): Preliminary results from inMMyCAR, the first-inhuman phase 1 study of KLN-1010. Gepresenteerd tijdens ASH 2025; abstract LBA-1.