preheader NTVH

STIMULUS-MDS2: primaire resultaten van eerstelijnsbehandeling met sabatolimab en azacitidine bij patiënten met verhoogd risico MDS of CMML-2

Sabatolimab is een immuuntherapie gericht tegen TIM-3, een immuunmyeloïde regulator die tot expressie komt op immuuncellen en leukemische stamcellen. In de fase II-studie STIMULUS-MDS1 werd bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) en een intermediair tot zeer hoog risico die behandeld werden met sabatolimab en een hypomethylerend middel een verlengde duur van de complete respons (CR) aangetoond. Ook was er een trend tot verbetering van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Aan de twee primaire uitkomstmaten van deze studie (percentage patiënten met CR en PFS) werd echter niet voldaan.1 In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie STIMULUS-MDS2 werden de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met sabatolimab en azacitidine onderzocht bij patiënten met MDS of chronische myelomonocytaire leukemie type 2 (CMML-2) met een intermediair, hoog of zeer hoog risico.2

Studieopzet

Patiënten kwamen voor studiedeelname in aanmerking als zij minimaal 18 jaar oud waren en MDS of niet-proliferatieve CMML-2 met een intermediair, hoog of zeer hoog risico hadden volgens de IPSS-R-classificatie. Patiënten mochten bij inclusie niet in aanmerking komen voor allogene stamceltransplantatie. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd (en gestratificeerd naar risico) tussen behandeling met sabatolimab 800 mg i.v. of placebo (intraveneus) op dag 8 van elke cyclus van 28 dagen en azacitidine 75 mg/m2 per dag (intraveneus of subcutaan) op dag 1-7 (of dag 1-5, 8 en 9). De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (‘overall survival’, OS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de tijd tot definitieve verslechtering (verslechtering zonder daaropvolgende verbetering) van vermoeidheid, intervallen zonder transfusie van rode bloedcellen, verbetering van vermoeidheid, fysiek en emotioneel functioneren. Overige secundaire uitkomstmaten waren PFS, leukemievrije overleving (‘leukaemia-free survival’, LFS) en de tumorrespons. De primaire analyse van OS-data was gepland na 282 OS-gebeurtenissen.

Resultaten

In totaal werden 530 patiënten gerandomiseerd (265 in elke behandelgroep). De mediane leeftijd was 71,0 jaar; respectievelijk 144 (27,2%), 177 (33,4%), 171 (32,3%) en 38 (7,2%) patiënten hadden respectievelijk MDS of CMML-2 met een intermediair, hoog of zeer hoog risico. De baselinekenmerken van de patiënten bij aanvang van de studie waren goed verdeeld tussen de groepen. Van de patiënten met MDS (n=492) hadden respectievelijk 117 (23,8%), 169 (34,3%) en 206 (41,9%) patiënten een percentage beenmergblasten van <5, 5-10 of 10-20. Op het moment van de analyse werden 40 (15,1%) patiënten nog behandeld met sabatolimab en azacitidine en 38 (14,3%) patiënten met placebo en azacitidine. De mediane blootstelling was 8,8 maanden in de gehele sabatolimabgroep en 6,8 maanden in de placebogroep. Aan het eind van de behandeling onderging 9,1% van de patiënten in de sabatolimabgroep versus 11,3% van de patiënten in de placebogroep stamceltransplantatie. De mediane OS was 22,3 maanden in de sabatolimabgroep en 18,8 maanden in de placebogroep (HR [95%-BI]: 0,85[0,67-1,07]). De subgroepen die het meeste baat hadden bij de behandeling met sabatolimab en azacitidine, waren patiënten met een zeer hoogrisico volgens IPSS-R, met een zeer hoog risico volgens IPSS-M, een ongunstig tot zeer ongunstig cytogenetisch profiel en ≥10% blasten in het beenmerg. Belangrijke secundaire uitkomstmaten werden niet statistisch getest, aangezien niet was voldaan aan de primaire uitkomstmaat. In de sabatolimab- en placebogroepen waren de mediane PFS en LFS respectievelijk 13,6 versus 10,1 maanden (HR [95%-BI]: 0,70 [0,56-0,86]) en respectievelijk 19,4 versus 13,7 maanden (HR [95%-BI]: 0,78 [0,61-1,00]); het percentage patiënten met een CR was 19,6 versus 14,3%, het percentage patiënten met een CR in het beenmerg was 29,1 versus 26,0%, het percentage patiënten met een partiële respons (PR) was 1,5 versus 0,4% en het percentage patiënten met een CR, PR of hematologische verbetering was 42,6 versus 34,7% (volgens IWG 2006). De percentages van ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) en de meest voorkomende AE’s van graad ≥3 bij respectievelijk sabatolimab+azacitidine (n=263) en placebo+azacitidine (n=265) waren als volgt: alle AE’s: 90,9 vs. 88,3%; anemie 36,9 vs. 29,1%; neutropenie 35,4 vs. 27,9%; verlaagd aantal neutrofielen24,0 vs. 20,4%; febriele neutropenie 22,8 vs. 16,2%; trombocytopenie 22,4 vs. 17,4%.

Conclusie

De STIMULUS-MDS2-studie is een van de grootste gerandomiseerde studies die zijn uitgevoerd bij patiënten met MDS of CMML-2 en een intermediair tot zeer hoog risico. Dit toont de haalbaarheid aan van het uitvoeren van studies bij meer dan 500 patiënten met MDS. Ondanks gunstige trends in OS, PFS, LFS en het percentage patiënten met een CR werd niet voldaan aan de primaire uitkomstmaat van OS. De combinatie van sabatolimab en azacitidine werd over het algemeen goed verdragen en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen. Galectine-9 bij baseline werd geïdentificeerd als een prognostische biomarker, maar de OS binnen de subgroepen met galectine-9 was vergelijkbaar tussen de behandelgroepen. De STIMULUS-MDS2-studie bevestigt de prognostische waarde van IPSS-M in een grote prospectieve gerandomiseerde studie.

Referenties

1. Zeidan AM, Ando K, Rauzy O, et al. Sabatolimab plus hypomethylating agents in previously untreated patients with higher-risk myelodysplastic syndromes (STIMULUS-MDS1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol . 2024;11(1):e38-e50.
2. Zeidan AM, et al. Primary results of the phase III stimulus MDS2 study of sabatolimab + azacitidine vs placebo + azacitidine as frontline therapy for patients with higher risk MDS or CMML-2. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S180.

Spreker Amer Zeidan

Dr. Amer Zeidan, Yale University en Yale Cancer Center, New Haven, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven