preheader NTVH

SEQUOIA: behandeling met zanubrutinib en venetoclax van patiënten met CLL/SLL met del(17p) en/of TP53-mutatie

Patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) en del(17p) of een TP53-mutatie hebben een slechtere prognose dan patiënten zonder deze genetische afwijkingen. Bij deze patiënten wordt geadviseerd om direct te starten met een Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmer en/of B-cellymfoom-2 (BCL-2)-remmer venetoclax. In behandelgroep D van de fase III-studie SEQUOIA werden de werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van zanubrutinib en venetoclax onderzocht bij patiënten met CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL) en del(17p) en/of een TP53-mutatie.

Zanubrutinib is een krachtige, selectieve BTK-remmer van een nieuwe generatie en is als monotherapie geïndiceerd voor volwassen patiënten met CLL. In behandelgroep C van de fase III-studie SEQUOIA werd monotherapie met zanubrutnib goed verdragen en werd een algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR) van 95% en een geschat percentage van progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) na 18-maanden van 89% bereikt bij onbehandelde patiënten met CLL/SLL met del (17p). Dit kwam overeen met de resultaten bij patiënten zonder del (17p). Ook monotherapie met venetoclax wordt goed verdragen en vertoont aanhoudende respons bij patiënten met del(17p) en/of een TP53-mutatie. Gegevens over de combinatiebehandeling van venetoclax en ibrutinib bij deze populatie van hoogrisicopatiënten zijn echter beperkt. Om die reden werd onderzocht of een combinatiebehandeling van zanubrutinib met venetoclax zou leiden tot diepere respons en betere resultaten bij deze populatie.

Studieopzet

In de gerandomiseerde 'open-label', fase III-studie SEQUOIA werden eerder onbehandelde patiënten met CLL of SLL van 65 jaar en ouder (of tussen 18 en 64 jaar oud met comorbiditeiten) gerandomiseerd tussen twee behandelgroepen: behandelgroep A kreeg zanubrutinib (2 dd 160 mg) en behandelgroep B kreeg bendamustine (90 mg/m2, i.v.) en rituximab (375 mg/m2 in de eerste cyclus en 500 mg/m2 in cyclus 2-6, i.v.). Patiënten met del(17p) werden ingedeeld in behandelgroep C en kregen dezelfde behandeling als behandelgroep A. Later is aan de SEQUOIA-studie een vierde interventiegroep toegevoegd. In deze groep ontvingen patiënten met del(17p) en een TP53-mutatie een combinatie van zanubrutinib en venetoclax. De behandeling was als volgt: na 3 cycli met zanubrutinib in een lage dosis (2 dd 160 mg) volgden 24 cycli met zanubrutinib in een hoge dosis (1 dd 400 mg) met venetoclax, waarna alleen zanubrutinib-monotherapie werd voortgezet. De behandeling werd gestaakt in geval van ziekteprogressie of onacceptabele bijwerkingen. Ook kon de behandeling met venetoclax worden gestopt na ≥12 cycli en de behandeling met zanubrutinib na ≥27 cycli indien aan elk van de volgende voorwaarden was voldaan: een bereikte complete respons (CR) of incomplete respons met hematologisch herstel (CRi; bevestigd met een beenmergbiopt) en een niet-detecteerbare minimale restziekte (<1x10-4 bij immunofenotypering met flowcytometrie in perifeer bloed en beenmerg, bij tenminste twee opeenvolgende metingen en tenminste 12 weken na elkaar).

Resultaten

Tussen november 2019 en juni 2022 werden 66 patiënten met del(17p) en/of een TP53-mutatie geïncludeerd in behandelgroep D. Hiervan was 52% man, de mediane leeftijd was 66 jaar en 64% had zowel del(17p) als een TP53-mutatie. Drie patiënten vielen tijdens de eerste drie cycli met zanubrutinib uit vanwege overlijden (n=2) of terugtrekking uit de studie (n=1). 63 patiënten startten met de combinatie van zanubrutinib en venetoclax. Na een mediane follow-up van 28,6 maanden, volgden nog 55 patiënten (87%) de behandeling volgens protocol.

In totaal zijn 5 patiënten (8%) gestaakt met hun behandeling met zanubrutinib vanwege ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s), 2 patiënten (3%) vanwege ziekteprogressie, 1 patiënt (2%) vanwege terugtrekking uit de studie. Drie patiënten hadden hun behandeling met zanubrutinib gestopt vanwege het vroegtijdig bereiken van niet-detecteerbare minimale restziekte. In totaal waren 55 patiënten (83%) gestaakt met hun behandeling met venetoclax, waarvan 2 (3%) patiënten vanwege AE’s, 2 (3%) patiënten vanwege ziekteprogressie, 1 patiënt (2%) op advies van de onderzoeker. In totaal hebben 50 (76%) patiënten hun behandeling met venetoclax volgens protocol voltooid. Eén van hen was vroegtijdig met de behandeling gestopt vanwege het vroegtijdig bereiken van niet-detecteerbare minimale restziekte.

Bij de 65 patiënten van wie de respons beoordeeld kon worden, was het ORR 100% en het percentage CR/CRi 48%. Bij 39 van 66 (59%) werd een niet-detecteerbare minimale restziekte bereikt na ≥1 perifeer bloedmonster en bij 13 van 35 (37%) patiënten na ≥1 beenmergmonster. Na een mediane follow-upduur van 31,6 maanden is de mediane PFS nog niet bereikt. Het geschatte percentage PFS na 12 maanden was 95% en 94% na 24 maanden.

In totaal ondervond 87% van de patiënten ten minste één AE. De meest voorkomende AE’s van niet-hematologische aard waren Covid-19 (55%), diarree (55%), kneuzingen (29%) en misselijkheid (29%). Niet-hematologische AE’s van graad ≥3 kwamen voor bij 44% van de patiënten, waarbij hypertensie en diarree (beide 8%) het meest werden gemeld. Het vaakst gemelde hematologische AE was neutropenie (alle graden: 21%; graad ≥3: 17%). Bij geen van de patiënten trad tumorlysissyndroom op. Daarmee komt de veiligheid van deze combinatietherapie overeen met die van eerdere studies met zanubrutinib-monotherapie. Vijf patiënten (8%) hebben de studie vroegtijdig gestaakt vanwege AE’s, waarvan drie door overlijden (1 patiënt in verband met pneumonitis en 1 patiënt met pneumonie en sepsis met S. aureus).

Conclusie

Deze voorlopige resultaten tonen veelbelovende werkzaamheid aan van de combinatiebehandeling van zanubrutinib met venetoclax bij patiënten met hoogrisico CLL/SLL met del(17p)- en/of een TP53-mutatie. De behandeling lijkt goed te verdragen, met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als eerdere zanubrutinib-onderzoeken. De studie loopt nog en de resultaten van patiënten die voldoen aan de MRD-gerichte stopregels, worden gerapporteerd zodra deze data volledig zijn.

Referentie

Ma S, et al. Combination of zanubrutinib + venetoxclax for treatment-naive (TN) CLL/SLL with del (17p) and/or TP53: preliminary results from SEQUOIA arm D. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S160.

Spreker Paulo Ghia

Prof. dr. Paulo Ghia, MD, RCCS Ospedale San Raffaele en Università Vita-Salute San Raffaele, Milaan, Italië

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven