ASC4START: verdraagbaarheid van asciminib versus nilotinib bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP
Met de introductie van tyrosinekinaseremmers zijn de behandeluitkomsten aanzienlijk verbeterd bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie in de chronische fase. Asciminib, de eerste BCR-ABL1-remmer die specifiek aangrijpt op de ‘myristoyl pocket’ van ABL, heeft recentelijk FDA-goedkeuring gekregen voor de eerstelijnsbehandeling van CML. Deze beoordeling is gebaseerd op verbeterde klinische uitkomsten en een gunstiger veiligheidsprofiel ten opzichte van de door de onderzoeker geselecteerde tyrosinekinaseremmer in de fase III-studie ASC4FIRST.1 Tijdens EHA 2025 presenteerde professor Andreas Hochhaus (Universitätsklinikum Jena, Duitsland) de eerste resultaten van ASC4START, een gerandomiseerde fase IIIb-studie met als primair doel om de verdraagbaarheid van asciminib te beoordelen en te vergelijken met de tyrosinekinaseremmer nilotinib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie in de chronische fase.2
Aangezien chronische myeloïde leukemie langdurige behandeling vereist, is er behoefte aan therapieën die zowel werkzaam als goed verdraagbaar zijn, om patiënten in staat te stellen langetermijndoelen te bereiken, zoals het behalen van een behandelingsvrije remissie.1,2 In tegenstelling tot de bredere specificiteit van tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie, zou asciminib, dankzij de hoge selectiviteit voor BCR-ABL1, de ‘off-target’-effecten kunnen beperken en zo de verdraagbaarheid verbeteren, met behoud van werkzaamheid. In de ASC4START-studie werd de verdraagbaarheid van asciminib als eerstelijnsbehandeling geëvalueerd en vergeleken met die van nilotinib.2
Studieopzet
In de multicentrische (120 centra in 24 landen), gerandomiseerde, ‘open-label’-fase IIIb-studie ASC4START, werden volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (‘chronic myeloid leukemia in the chronic phase’, CML-CP), die nog niet eerder waren behandeld met een tyrosinekinaseremmer, 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met asciminib (oraal, 80 mg eenmaal daags) of nilotinib (oraal, 300 mg tweemaal daags). De randomisatie werd gestratificeerd op basis van de risicoclassificatie volgens de ‘EUTOS Long-Term Survival’ (ELTS)-score bij diagnose. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot het stoppen van de behandeling wegens ongewenste voorvallen (‘time to treatment discontinuation due to adverse events’, TTDAE’s), gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van de studiemedicatie tot het moment van stopzetting vanwege een ongewenst voorval (‘adverse event’, AE), inclusief overlijden als gevolg van een AE. Secundaire uitkomstmaten omvatten het type, de frequentie en de ernst van de opgetreden AE’s, het aantal dosisaanpassingen of -onderbrekingen als gevolg van AE’s, en het aantal patiënten dat een BCR::ABL1IS ≤1%, een BCR::ABL1IS ≤10%, een majeure moleculaire respons (MMR), of een diepe moleculaire respons (MR4 en MR4,5) behaalde. Voor deze geplande interimanalyse werden gegevens verzameld tot het optreden van in totaal 50 TTDAE’s.
Resultaten
In totaal werden 568 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met asciminib (n=284) of nilotinib (n=284). Twee patiënten in de nilotinibgroep ontvingen uiteindelijk geen behandeling en werden daarom uitgesloten van de veiligheidsanalyses. De patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren gebalanceerd tussen beide groepen, met een mediane leeftijd van 49 en 50 jaar, en 62,3 en 55,6% was man in respectievelijk de asciminib- en nilotinibgroep.
Na een mediane follow-upduur van 9,7 maanden werden in totaal 50 TTDAE’s gerapporteerd. Hiervan traden er 16 (5,6%) op bij patiënten behandeld met asciminib, waaronder 2 sterfgevallen (hartstilstand en zelfdoding) als gevolg van een AE. In de nilotinibgroep werden 34 TTDAE’s (12,1%) gerapporteerd, met 1 sterfgeval (hartstilstand) gerelateerd aan een AE. Er werd een statistisch significant voordeel voor asciminib gevonden wat betreft het optreden van TTDAE’s (HR [95%-BI]: 0,45 [0,25-0,81]; p=0,004). Vanwege AE’s stopten 15 (5,3%) patiënten in de asciminibgroep en 33 (11,7%) patiënten in de nilotinibgroep met de behandeling.
De mediane behandelingsduur bedroeg 39,1 weken voor asciminib en 38,0 weken voor nilotinib. De gemiddelde relatieve dosisintensiteit was respectievelijk 94,8 en 92,6%. AE’s van elke graad werden gerapporteerd bij 80,3% van de patiënten in de asciminibgroep en bij 86,5% van de patiënten in de nilotinibgroep. AE’s van graad 3 of hoger kwamen voor bij respectievelijk 25,0% en 31,9% van de patiënten. In de asciminib- en nilotinibgroepen traden bij respectievelijk 24,3 en 30,1% van de patiënten AE’s op die leidden tot dosisaanpassingen of -onderbrekingen.
De meest voorkomende AE’s van elke graad (≥10%) waren trombocytopenie (15,1 vs. 13,8%), hoofdpijn (10,2 vs. 13,1%), spierpijn (10,2 vs. 8,2%), huiduitslag (8,5 vs. 16,3%) en verhoogde ALT-waarden (3,2 vs. 12,4%) in respectievelijk de asciminib- en nilotinibgroep. AE’s van bijzonder belang betroffen arteriële occlusie (0,7 vs. 2,1%), acute pancreatitis (0,4 vs. 2,5%) en hepatotoxiciteit (8,1 vs. 24,8%).
Na 12 weken was het percentage patiënten met een BCR::ABL1IS ≤10% (89,8 vs. 82,0%), BCR::ABL1IS ≤1% (69,0 vs. 52,5%), MMR (22,9 vs. 10,2%), MR4 (4,6 vs. 1,1%) en MR4.5 (2,5% vs. 0,4%) hoger bij behandeling met asciminib vergeleken met nilotinib.
Conclusie
Uit de interimanalyse van de fase IIIb-studie ASC4START is gebleken dat eerstelijnsbehandeling met asciminib bij nieuw gediagnosticeerde CML-CP resulteerde in een betere verdraagbaarheid dan nilotinib op basis van het optreden van TTDAE’s. Het veiligheidsprofiel van asciminib was consistent met eerdere klinische studies. Daarnaast leidde behandeling met asciminib tot hogere moleculaire responspercentages na 12 weken. Volgens de onderzoekers suggereren deze resultaten, in combinatie met de gegevens uit ASC4FIRST, dat asciminib een voorkeursbehandeling kan zijn voor nieuw gediagnosticeerde CML-CP. Hierdoor zouden meer patiënten hun behandeldoelen kunnen bereiken zonder van behandeling te hoeven wisselen. De studie loopt momenteel nog, met geplande analyses voor de verdraagbaarheid op lange termijn, de kwaliteit van leven en werkzaamheid om deze resultaten verder te kunnen bevestigen.
Referenties
1. Hochhaus A, Wang J, Kim DW, et al. Asciminib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2024;391:885-98.
2. Hochhaus A, et al. Asciminib (ASC) shows superior tolerability vs nilotinib (NIL) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): primary endpoint results of the phase (PH) 3B ASC4START trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2025; abstract S166.