Vijfjarige follow-up van de GAIA/CLL13-studie:behandelcombinaties met venetoclax verbeteren de PFS bij CLL
In de gerandomiseerde fase III-studie GAIA/CLL13 werden drie verschillende venetoclax-gebaseerde behandelingen met vaste duur onderzocht en vergeleken met chemo-immuuntherapie bij fitte, onbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie zonder TP53-aberraties.1,2 De primaire analyse toonde aan dat behandeling met venetoclax-obinutuzumab en venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib resulteerde in een superieure progressievrije overleving in vergelijking met chemo-immuuntherapie en venetoclax-rituximab.1 Tijdens het EHA-congres 2025 presenteerde professor Arnon Kater (Amsterdam UMC) namens Moritz Fürstenau (University of Cologne, Duitsland) de langetermijnresultaten van de GAIA/CLL13-studie met een mediane follow-upduur van 63,8 maanden.3
Naast de primaire analyse van de GAIA/CLL13-studie, zijn inmiddels ook langetermijnresultaten met een follow-upduur van 4 jaar gepubliceerd. Hieruit kwamen vergelijkbare resultaten naar voren: de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) was statistisch significant langer bij behandeling met venetoclax-obinutuzumab en venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib in vergelijking met zowel chemo-immuuntherapie als venetoclax-rituximab bij onbehandelde, fitte patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL).2 In een daaropvolgende analyse met een follow-upduur van ten minste 5 jaar, werd de duurzaamheid van de verschillende venetoclax-behandelcombinaties op de langere termijn verder geëvalueerd.3
Studieopzet
GAIA/CLL13 is een multicentrische, gerandomiseerde, ‘open-label’-fase III-studie, uitgevoerd in 159 centra verspreid over 10 landen in Europa en het Midden-Oosten. Patiënten van 18 jaar of ouder met onbehandelde CLL zonder TP53-aberraties, een levensverwachting van minimaal 6 maanden, een ECOG-score 0-2, een ‘Cumulative Illness Rating Scale’ (CIRS)-score van maximaal 6 of een enkele score van maximaal 4, werden geïncludeerd.1-3 Deelnemers werden 1:1:1:1 gerandomiseerd tussen één van de volgende behandelingen: (a) 6 cycli chemo-immuuntherapie (CIT), bestaande uit fludarabine-cyclofosfamide-rituximab bij patiënten <65 jaar en bendamustine-rituximab bij patiënten ≥65 jaar; (b) 12 cycli venetoclax en rituximab (RV); (c) 12 cycli venetoclax en obinutuzumab (GV); óf (d) 12-36 cycli venetoclax, obinutuzumab en ibrutinib (GIV). Alle behandelingen werden toegediend in cycli van 28 dagen. In de GIV-groep werd ibrutinib toegevoegd en voortgezet totdat niet-detecteerbare meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD) werd bereikt in twee opeenvolgende metingen, met minimaal drie maanden tussen beide metingen, dan wel tot het einde van cyclus 36.
De primaire uitkomstmaten waren het percentage patiënten met niet-detecteerbare MRD in perifeer bloed en de door de onderzoeker beoordeelde PFS. Secundaire uitkomstmaten omvatten de algehele overleving (‘overall survival’, OS), de ‘time to next treatment’ (TNTT) en de veiligheid.3
Resultaten
In totaal werden 926 patiënten gerandomiseerd, waarvan 229 patiënten in de CIT-groep, 237 in de RV-groep, 229 in de GV-groep en 231 in de GIV-groep. De deelnemende patiënten hadden bij aanvang van de studie een mediane leeftijd van 61 jaar, een mediane CIRS-score van 2, 56% had geen IGHV-mutatie en 17% had een complex karotype. De mediane follow-upduur bedroeg 63,8 maanden en de mediane follow-up na afronding van de behandeling bedroeg 54,0 maanden.
De PFS was statistisch significant langer bij behandeling met GV vergeleken met CIT (GV vs. CIT: mediaan ‘not reached’ (NR) vs. 61,2 maanden; p<0,001), evenals bij behandeling met GIV vergeleken met CIT (GIV vs. CIT: mediaan NR vs. 61,2 maanden; p<0,001). Ook in vergelijking met RV was de PFS statistisch significant langer bij zowel GV (GV vs. RV: mediaan NR vs. 64,5 maanden; p<0,001) als GIV (GIV vs. RV: mediaan NR vs. 64,5 maanden; p<0,001). Daarnaast resulteerde behandeling met GIV in een statistisch significant langere PFS in vergelijking met behandeling met GV (HR [97,5%-BI]: 0,61 [0,41–0,91]; p=0,0046). De geschatte 5-jaars-PFS was 50,7% in de CIT-groep, 57,4% in de RV-groep, 69,8% in de GV-groep en 81,3% in de GIV-groep. Bij patiënten zonder IGHV-mutatie bedroeg de 5-jaars-PFS respectievelijk 33,6%, 48,3%, 59,0% en 75,9%. Bij patiënten met een IGHV-mutatie was dit respectievelijk 75,3, 71,0, 82,9 en 89,1%. De PFS op basis van MRD-status na 15 maanden was statistisch significant langer bij patiënten met niet-detecteerbare MRD (<10⁻⁶) dan bij patiënten met detecteerbare MRD (≥10⁻⁶), ongeacht de behandelgroep. Het grootste verschil werd waargenomen in de CIT-groep (HR [95%-BI]: 9,89 [4,01-24,41]; p<0,001) en het kleinste verschil in de GIV-groep (HR [95%-BI]: 2,25 [1,27-3,99]; p=0,005).
Er werden geen statistisch significante verschillen in de OS vastgesteld tussen de behandelgroepen. De geschatte 5-jaars-OS was 90,7% (CIT), 94,7% (RV), 93,6% (GV) en 94,3% (GIV). Het percentage patiënten dat binnen vijf jaar een vervolgbehandeling kreeg (TNTT) was 32,9% (CIT), 22,9% (RV), 12,5% (GV) en 7,4% (GIV).
Fatale ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) traden op bij 59 patiënten (CIT: 18, RV: 14, GV: 14, GIV: 13), waarbij het syndroom van Richter (n=10), COVID-19 (n=6) en longontsteking (n=5) de meest voorkomende waren. De incidentie van graad 3–5 infecties bedroeg respectievelijk 33, 10, 14 en 20 per 1.000 patiëntmaanden in de CIT-, RV-, GV- en GIV-groep. De incidentie van cardiale AE’s was 12, 7, 7 en 15 per 1.000 patiëntmaanden voor respectievelijk CIT, RV, GV en GIV. De incidentiecijfers voor secundaire maligniteiten, exclusief het syndroom van Richter en niet-melanoom huidkanker, bedroegen 2,0 (CIT), 1,5 (RV), 1,2 (GV) en 2,2 (GIV) per 1.000 patiëntmaanden. Voor niet-melanoomhuidkanker werden de volgende incidentiecijfers gerapporteerd: 2,2 (CIT), 1,1 (RV), 1,1 (GV) en 0,7 (GIV) per 1.000 patiëntmaanden. De incidentie van het syndroom van Richter was respectievelijk 0,5 (CIT), 0,5 (RV), 0,6 (GV) en 0,2 (GIV) per 1.000 patiëntmaanden.
Conclusie
Uit deze langetermijnanalyse van de gerandomiseerde fase III-studie GAIA/CLL13, met een follow-upduur van meer dan 5 jaar, blijkt dat zowel behandeling met GIV als GV een statistisch significant langere PFS laat zien in vergelijking met RV en CIT. Bovendien resulteerde behandeling met GIV in een statistisch significant langere PFS dan behandeling met GV. Er werden geen statistisch significante verschillen in de OS waargenomen tussen de behandelgroepen. Bij de keuze tussen GIV en GV adviseren de onderzoekers om, naast verschillen in de PFS, ook de toxiciteitsprofielen, eerder gerapporteerde gegevens over kwaliteit van leven en de OS mee te wegen in de klinische besluitvorming.
Referenties
1. Eichhorst B, Niemann CU, Kater AP, et al. First-line venetoclax combinations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2023;388:1739-54.
2. Fürstenau M, Kater AP, Robrecht S, et al. First-line venetoclax combinations versus chemoimmunotherapy in fit patients with chronic lymphocytic leukaemia (GAIA/CLL13): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2024;25:744-59.
3. Fürstenau M, et al. The triple combination of venetoclax-ibrutinib-obinutuzumab prolongs progression-free survival compared to venetoclax-CD20-antibody combinations and chemoimmunotherapy in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: final analysis from phase 3 GAIA/CLL13 trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2025; abstract S191.