IsKia: meer MRD-negativiteit bij patiënten met NDMM bij toevoeging van isatuximab aan KRd voor en na transplantatie
Negatieve meetbare restziekte (MRD) is een belangrijk behandeldoel bij multipel myeloom (MM). Het wijst op een diepe respons en houdt verband met een langere progressievrije en algehele overleving. Van langdurige behandeling met een combinatie van een immuunmodulerend middel, proteasoomremmer en CD38-gericht antilichaam, is inmiddels bekend dat een negatieve MRD behouden kan blijven. In de IsKia-studie is een vergelijkbare combinatie onderzocht bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met MM (NDMM) die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT). De toevoeging van isatuximab aan carfilzomib, lenalidomide en dexamethason als inductie vóór en als consolidatie na ASCT resulteerde in deze studie in een statistisch significant hoger percentage patiënten met negatieve MRD ten opzichte van een vergelijkbare behandeling zonder isatuximab. Hierna werd de consolidatietherapie voortgezet met lagere doseringen.
Studieopzet
In de multicentrische (42 centra), gerandomiseerde, ‘open-label’-fase III-studie IsKia werden patiënten met NDMM geïncludeerd die jonger waren dan 70 jaar en die in aanmerking kwamen voor ASCT. Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met carfilzomib, lenalidomide en dexamethason met of zonder isatuximab (Isa-KRd of KRd). Vóór de randomisatie werden patiënten gestratificeerd op grond van een risicoclassificatie volgens de ‘Centralized Fluorescence In Situ Hybridization’ (Centralized FISH; onderscheid tussen ‘standaard risico’/ontbrekend vs. ‘hoogrisico’) en het ‘International Staging System’ (ISS; I vs. II en III). De behandeling met Isa-KRd bestond uit 4 cycli van 28 dagen met een volledige dosis Isa-KRd-inductietherapie. Na de inductietherapie werd cyclofosfamide toegediend (2-3 g/m2) gevolgd door G-CSF voor stamcelmobilisatie. Hierna kregen patiënten melfalan (200mg/m2) gevolgd door een ASCT. Vervolgens werden opnieuw 4 cycli van 28 dagen met een volledige dosis Isa-KRd-consolidatietherapie gegeven, waarna 12 cycli van 28 dagen met lagere doseringen van Isa-KRd (isatuximab: 10 mg/kg op dagen 1 en 15, carfilzomib: 56 mg/m² op dag 1; lenalidomide: 10 mg dagelijks op dagen 1-21; dexamethason: 20 mg op dagen 1 en 15). De behandeling met KRd volgde hetzelfde schema als Isa-KRd, met als enige verschil dat er geen isatuximab werd toegediend. De belangrijkste uitkomstmaten waren het percentage patiënten dat MRD-negativiteit bereikte en behield na 1 jaar (2 opvolgende metingen van MRD-negativiteit met ten minste 12 maanden ertussen) bij een detectiegevoeligheid van 10-5 en 10-6. Verder werd de veiligheid onderzocht gedurende de consolidatiebehandeling met de lagere doseringen.
Resultaten
In totaal werden 302 patiënten gerandomiseerd tussen een behandeling met Isa-KRd (n=151) of KRd (n=151). Van deze patiënten startten uiteindelijk respectievelijk 126 (83%) en 136 (93%) ook met de consolidatietherapie met lagere doseringen. In de Isa-KRd-groep rondden in totaal 114 van de 126 patiënten (90%) de consolidatietherapie met lagere doseringen af versus 127 van de 136 patiënten (94%) in de KRd-groep. De patiëntkenmerken waren vergelijkbaar tussen de groepen bij aanvang van de studie en tussen de beide groepen die wel of geen consolidatietherapie met lagere doseringen ontvingen. De mediane leeftijd bij aanvang van de studie was vergelijkbaar tussen beide groepen (resp. 61 en 60 jaar). Respectievelijk 52% en 56% van de patiënten was man. ‘Hoog cytogenetisch risico’ volgens de IMWG kwam voor bij 18% (Isa-KRd-groep) en 19% (KRd-groep), en een ‘High-Risk Cytogenetic Abnormalities’ (HRCA)-score van 2+ bij respectievelijk 9% en 11%. In beide groepen had 7% van de patiënten een risicoclassificatie van stadium III volgens R-ISS en 43% en 41% had een risicoclassificatie van stadium III of IV volgens de R2-ISS in respectievelijk de Isa-KRd- en KRd-groep.
MRD-negativiteit (bij een detectiegevoeligheid van 10⁻⁵) na consolidatietherapie met de volledige dosis werd bereikt bij 77% en 67% van de patiënten in respectievelijk de Isa-KRd- en KRd-groep. Na de 12 cycli met consolidatietherapie met lagere doseringen waren deze percentages respectievelijk 79% en 74%. Het percentage patiënten met aanhoudende MRD-negativiteit na 1 jaar (bij een detectiegevoeligheid van 10⁻⁵) na de consolidatie met lagere doseringen, was 66% in de Isa-KRd-groep versus 59% in de KRd-groep (OR: 1,36; p=0,21).
Bij een hogere detectiegevoeligheid van 10⁻⁶ werd MRD-negativiteit na de consolidatietherapie met de volledige dosis bereikt bij respectievelijk 68% en 48% van de patiënten. Na de consolidatietherapie met lagere doseringen waren deze percentages 74% versus 64%. Het percentage patiënten met aanhoudende MRD-negativiteit na 1 jaar (bij een detectiegevoeligheid van 10⁻⁶) na lichte consolidatietherapie, bedroeg 52% in de Isa-KRd-groep en 38% in de KRd-groep (OR 1,82; p=0,012). Het in de totale populatie waargenomen voordeel van Isa-KRd ten opzichte van KRd met betrekking tot de aanhoudende MRD-negativiteit na 1 jaar bij een detectiegevoeligheid van 10⁻⁶ was ook zichtbaar binnende hoogrisicogroepen: patiënten met IMWG-geclassificeerd ‘hoogrisico’ (44% vs. 31%), een HRCA-score van 2+ (62% vs. 20%) en een R2-ISS stadium III/IV (47% vs. 35%).
In beide groepen vertoonde 6% van de patiënten ziekteprogressie of preprogressie of was overleden binnen 18 maanden na de randomisatie. Tijdens de consolidatietherapie met lagere doseringen waren de meest voorkomende hematologische ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad 3 of 4 in de Isa-KRd- versus KRd-groep neutropenie (resp. 18% vs. 17%) en trombocytopenie (3% vs. 2%). De meest voorkomende niet-hematologische AE’s van graad 3 of 4 betroffen infecties (resp. 11% vs. 6%), gastro-intestinale AE’s (4% vs. 4%) en vasculaire AE’s (3% vs. 1%). In beide groepen werd de consolidatietherapie met lagere doseringen stopgezet bij 3% van de patiënten. Er waren 2 sterfgevallen gerelateerd aan de behandeling in de Isa-KRd-groep (1 door cerebrale ischemie, 1 door longembolie) en geen in de KRd-groep.
Conclusie
De gerandomiseerde fase III-studie IsKia toont aan dat behandeling met Isa-KRd ten opzichte van een vergelijkbaar behandelschema met KRd leidt tot een statistisch significante toename van het percentage patiënten met NDMM dat ten minste één jaar MRD-negatief blijft, ook bij hoogrisicogroepen. Daarbij bleef het aantal patiënten met ziekteprogressie in beide groepen laag. Dit onderstreept de werkzaamheid van beide behandelingen bij patiënten met NDMM. Isa-KRd bleek goed verdraagbaar en ging niet gepaard met een toename in toxiciteit ten opzichte van KRd zonder isatuximab.
Referentie
Broijl A, et al. Analysis of sustained MRD negativity in patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with carfizomib-lenalidomide-dexamethasone with or without isatuximab (phase III IsKia trial). Gepresenteerd tijdens EHA 2025; abstract S208.