CAPTIVATE: definitieve analyse van ibrutinib plus venetoclax bij chronisch lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom
Uit een eerdere analyse van de fase II-studie CAPTIVATE was gebleken dat behandeling met ibrutinib plus venetoclax bij behandelingsnaïeve patiënten met chronisch lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom na een follow-upperiode tot 5,5 jaar leidt tot een duurzame progressievrije overleving, ook bij patiënten met genomische risicofactoren. Tijdens EHA 2025 presenteerde professor Paolo Ghia, MD (Universita Vita-Salute San Raffaele, Milaan, Italië) de resultaten van de definitieve analyse van de CAPTIVATE-studie, waarin een follow-upduur van tot wel 7 jaar werd bereikt.
Toen tijdens het ASCO congres van 2024 de tussentijdse resultaten van de fase II-studie CAPTIVATE werden gepresenteerd, was al duidelijk dat behandeling met ibrutinib plus venetoclax bij behandelingsnaïeve patiënten met chronisch lymfatische leukemie (CLL) of kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL) leidt tot een 5-jaars algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 96% en een progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) van 67%. Ook bij deelnemers met genomische risicofactoren werd een gunstige 5-jaars PFS gezien (41-68%). Tijdens EHA 2025 zijn de resultaten van de definitieve analyse van deze studie gepresenteerd tot een follow-up van 7 jaar.
Studieopzet
De internationale, gerandomiseerde, drievoudig geblindeerde-fase II-CAPTIVATE-studie bevatte twee cohorten: in het eerste cohort werd de behandeling gestuurd door meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD), terwijl de behandeling in het tweede cohort een vooraf bepaalde duur had (‘fixed duration’, FD). Tijdens EHA 2025 lag de nadruk op de resultaten van het FD-cohort, hoewel de resultaten ook zijn bepaald van de volledige studiepopulatie.
Patiënten van ≤70 jaar met onbehandelde CLL of SLL kwamen in aanmerking voor deelname aan de CAPTIVATE-studie. Deelnemers begonnen met 3 cycli ibrutinib (420 mg/dag), gevolgd door 12 cycli ibrutinib plus venetoclax (in 5 weken opgebouwd tot 400 mg/dag). Hierna kregen deelnemers geen verdere behandeling, tenzij er ziekteprogressie optrad. Bij ziekteprogressie kregen deelnemers monotherapie met ibrutinib aangeboden. Indien na 2 jaar na het einde van de studiebehandeling ziekteprogressie optrad, konden patiënten opnieuw worden behandeld met ibrutinib plus venetoclax. De belangrijke uitkomstmaten voor deze definitieve analyse waren de PFS, OS, tijd tot volgende behandeling (‘time to next treatment’, TTNT) en de veiligheid van de behandeling.
Resultaten
In totaal werden 202 patiënten in de CAPTIVATE-studie geïncludeerd (mediaan 60,0 jaar; 65% man), waarvan 159 in het FD-cohort (mediaan 60,0 jaar; 67% man). Na een mediane follow-upduur van 69,0 maanden (bereik: 0,8-73,2) waren de 5,5-jaars PFS en OS respectievelijk 66% (95%-BI: 58-72) en 97% (95%-BI: 93-99) in de totale studiepopulatie, vergeleken met respectievelijk 60% (95%-BI: 52-68) en 96% (95%-BI: 91-98) in het FD-cohort. Daarbij bleek een 5,5-jaars PFS van 70% (95%-BI: 62-76) bij deelnemers zonder del(17p)/TP53-mutatie (n=169) en van 36% (95%-BI: 17-55) bij deelnemers die wél drager zijn van deze mutatie (n=29). In het FD-cohort waren deze resultaten respectievelijk 66% (95%-BI: 57-74; n=129) en 30% (95%-BI: 12-49; n=27). In de totale studiepopulatie was de 5,5-jaars PFS 59% (95%-BI: 49-69) bij deelnemers zonder del(17p)/TP53-mutatie en met niet-gemuteerd IGHV (n=99), vergeleken met 84% (95%-BI: 72-91) bij deelnemers zonder del(17p)/TP53-mutatie maar met een IGHV-mutatie (n=66). In het FD-cohort waren deze resultaten respectievelijk 53% (95%-BI: 40-64; n=71) en 80% (95%-BI: 66-89; n=55).
Na 5,5 jaar had bij 73% (95%-BI: 66-79) van de deelnemers in de totale populatie geen volgende behandeling plaatsgevonden, vergeleken met 69% (95%-BI: 61-76) in het FD-cohort. Bij 36 patiënten was wel een behandeling nodig geweest, waarvan bij 25 deelnemers monotherapie met ibrutinib was gestart en bij 11 deelnemers met een combinatiebehandeling van ibrutinib plus venetoclax. Gedurende de volledige studieperiode waren bij 24 deelnemers secundaire maligniteiten waargenomen.
Conclusie
Uit deze definitieve analyse van het FD-cohort van de internationale, gerandomiseerde fase II-studie CAPTIVATE is naar voren gekomen dat de combinatie van ibrutinib en venetoclax op de lange termijn werkzaam en veilig is als eerstelijnsbehandeling van CLL en SLL. Ook bij patiënten met genomische risicofactoren werd een duurzame OS en PFS gezien. Eerstelijnsbehandeling met ibrutinib plus venetoclax voor CLL is goedgekeurd door het EMA, mede op grond van de hier beschreven CAPTIVATE-studie.
Referentie
Ghia P, et al. Final analysis of fixed-duration ibrutinib + venetoclax for chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma in the phase 2 CAPTIVATE study. Gepresenteerd tijdens EHA 2025; abstract S156.