Verworven mutaties bij gilteritinib-behandelde patiënten met gerecidiveerde/refractaire AML
De ADMIRAL-studie onderzocht mutaties die ontstaan bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) die recidiveert tijdens behandeling met gilteritinib. Twee derde van de patiënten met een recidief bleek nieuwe mutaties te hebben in onder andere genen betrokken in de Ras/MAPK-signalering. De overige patiënten met gerecidiveerde AML hadden geen nieuwe mutaties. Niet alle nieuwe mutaties verhinderden echter respons op de gilteritinib-behandeling.
Achtergrond
Resultaten van de fase III ADMIRAL-studie lieten reeds zien dat de FLT3-remmer gilteritinib de totale overleving van patiënten met FLT3-mutatiepositieve (FLT3mut+) gerecidiveerde/refractaire (R/R) AML significant verlengt vergeleken met salvage-chemotherapie. Ook de responspercentages waren significant hoger met gilteritinib dan met chemotherapie. Net als met andere FLT3-remmers, ontwikkelen patiënten echter vaak resistentie tegen gilteritinib nadat zij er initieel een respons op vertoonden. Onderzoek suggereert dat expansie van subklonen van de leukemiecellen met mutaties in genen uit de Ras/MAPK-signaleringspaden (NRAS en KRAS) tot secundaire resistentie tegen gilteritinib leidt. Deze cellen met mutaties in de Ras/MAPK-signalering blijken inderdaad FLT3mut+ te zijn. In een analyse van de ADMIRAL-studie werd gekeken naar de aanwezigheid van mutaties in genen die zijn geassocieerd met het ontwikkelen van resistentie tegen gilteritinib.
Resultaten
Bloed- en beenmergsamples van patiënten in de ADMIRAL-studie op baseline en na recidiveren werden geanalyseerd middels ‘next-generation sequencing’ op 37 genen (ArcherDx Core Myeloid Panel). De gilterinib-arm van de ADMIRAL-studie omvatte 247 patiënten, van wie er 75 (30,5%) een recidief ontwikkelden. Van 40 van hen waren bloed- en/of beenmergsamples beschikbaar op baseline en na relaps; bij 27 patiënten (67,5%) werden nieuwe mutaties gevonden. Dit waren vooral mutaties in genen uit de Ras/MAPK-signaleringpaden (n=18). Er werden 6 FLT3-mutaties gevonden, 3 WT1-mutaties, 1 IDH1-mutatie en 1 GATA2-mutatie. Van de 18 patiënten met mutaties in de Ras/MAPK- signaleringsroute had 61,1% >1 nieuwe mutatie ten tijde van het recidief. Het NRAS-gen was het vaakst gemuteerd (n=11); daarnaast werden mutaties gevonden in KRAS (n=7), PTPN11 (n=8), BRAF (n=1) en CBL (n=1).
Van de 361 patiënten van wie samples, afgenomen op baseline, waren geanalyseerd, hadden er 25 een genmutatie in de Ras/MAPK-signaleringsroute (18 in de gilteritinib-arm en 7 in de chemotherapiearm). Twee patiënten met Ras/MAPK-genmutaties op baseline hadden deze mutaties nog steeds ten tijde van het recidief.
Het percentage complete remissie onder de 18 met gilteritinib behandelde patiënten met mutaties in Ras/MAPK op baseline was 39%. Zes patiënten (15%) verkregen nieuwe FLT3-mutaties ten tijd van het recidief (FLT3 F691L [n=5], FLT3 JMD E598D [n=2]).
Conclusies
Deze analyse van de ADMIRAL-studie liet zien dat mutaties in Ras/MAPK-signaleringsgenen en FLT3 (F691L) de meest voorkomende mutaties waren. De aanwezigheid van mutaties in genen in de Ras/MAPK-signaleringsroute op baseline verhinderde echter niet altijd dat er een respons optrad op gilteritinib-behandeling, waarschijnlijk doordat er minder mutaties per patiënt waren op baseline dan ten tijde van het recidief. Het ontwikkelen van secundaire FLT3 F691L-mutaties na gilteritinib-behandeling was zeldzaam en de incidentie was vergelijkbaar met die bij FLT3mut+ R/R AML-patiënten die recidiveerden op gilteritinib in de fase I/II CHRYSALIS-studie.
Referentie
Smith CC, Levis MJ, Perl AE, et al. Emerging mutations at relapse in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia who received gilteritinib therapy in the phase 3 ADMIRAL trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2019; Abstract 14.
