preheader NTVH

Banner-website

Ponatinib is effectief bij sterk voorbehandelde, Ph+ leukemiepatiënten, onafhankelijk van hun baseline mutatiestatus

Uit opvolgingsdata van de PACE-studie blijkt dat ponatinib geassocieerd is met hoge responspercentages bij sterk voorbehandelde patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) leukemia (58% kreeg ≥3 TKIs). Zo had 60% van de patiënten met chronische CML (CP-CML) die behandeld werden met ponatinib een majeure cytologische respons (MCyR). Deze respons bleef langdurig behouden, aangezien 89% van de CP-CML patiënten deze respons behielden gedurende tenminste 2 jaar.1 Een dergelijke respons is opvallend te noemen in deze groep van sterk voorbehandelde patiënten waarvoor er weinig behandelingsopties voorhanden zijn. Daarnaast stelde men tijdens de behandeling met ponatinib geen uitbreiding vast van de mutaties die in kleine percentages werden geobserveerd bij aanvang van de studie (‘low-level mutaties’) en kon men aantonen dat de duurzame respons op ponatinib onafhankelijk was van de baseline mutatiestatus van de patiënt. Verder vond men geen mutaties die resulteerden in primaire of secundaire resistentie tegen ponatinib.2,3

Ponatinib is een potente, orale pan-BCR-ABL remmer met activiteit tegen niet-gemuteerd en gemuteerd BCR-ABL, inclusief T315I mutante varianten. T315I is de meest voorkomende mutatie, waarvan bekend is dat deze resistentie geeft voor 1e en 2e generatie tyrosinekinaseremmers (TKIs). In de fase II PACE-studie werden 449 CML of Ph+ leukemie patiënten met resistentie of intolerantie tegen dasatinib of nilotinib, of met een T315I-mutatie, behandeld met ponatinib. Na een minimale opvolging van 18 maanden vertoonde 60% van de CP-CML patiënten een MCyR en 54% een complete cytologische respons (CCyR). Bij patiënten met een T315I-mutatie lag dit eerstgenoemde percentage nog hoger (72%) wat toegeschreven kan worden aan de lagere blootstelling aan andere tyrosinekinase-remmers (TKIs). Bij patiënten met geaccelereerde CML (AP-CML) zag men een majeure hematologische respons (MaHR) bij 61%. Bij CML patiënten in blastencrisis (BP-CML) en bij Ph+ALL patiënten bedroeg de MaHR respectievelijk 31% en 41%. De tweejarige progressievrije overleving (PFS) bij CP-CML patiënten bedroeg 67% met een totale tweejarige overleving van 86%. AP-CML patiënten hadden een PFS van 37% en een OS van 72% na 2 jaar. Bij BP-CML en Ph+ ALL patiënten tenslotte bedroeg het percentage PFS na 2 jaar 18% met een tweejarige OS van 21%.1

Hypertensie als neveneffect werd gerapporteerd bij 24% van de patiënten met 8 ernstige gevallen (8/449, 2%). In vergelijking met de analyse na 1 jaar, steeg het aantal patiënten met een ernstige arteriële thrombose in jaar 2 van 34 (8%) naar 53 (12%). Uit een multivariate analyse bleek dat een oudere leeftijd, een geschiedenis van diabetes, een hogere dosisintensiteit, een geschiedenis van ischemie en een hoger aantal neutrofielen of bloedplaatjes bij aanvang van de studie geassocieerd waren met een hoger risico op thrombotische neveneffecten. Iedere dosisreductie van 15mg/dag resulteerde in een voorspelde afname van het risico op een arterieel thrombotisch ‘event’ van ongeveer 40%. Een dergelijke dosisreductie bleek bovendien geen invloed te hebben op het responspercentage. Daarnaast stelde men vast dat de OS bij patiënten met een arterieel thrombotisch ‘event’ niet lager lag dan in de algemene studiepopulatie.1

In een tweede presentatie van de PACE-studie werd bestudeerd of de aanwezigheid van ‘low-level’ BCR-ABL mutaties, gedetecteerd door middel van massaspectroscopie, invloed had op de respons op ponatinib.2 Uit deze analyse bleek dat de ‘low-level’ mutaties aanwezig bij aanvang van de studie, niet in aantal toenamen tijdens de behandeling. Verder toonde men in deze analyse aan dat bij CP-CML patiënten zonder een T315I-mutatie de aanwezigheid van dergelijke ‘low-level’ mutaties geen invloed had op de respons en de behandeluitkomst. Wel kon echter een subgroep van CP-CML patiënten geïdentificeerd worden met een T315I-mutatie met een relatief gezien inferieure respons en uitkomst van de behandeling. Deze patiënten hadden een T315I-mutatie plus additionele ‘low level’ mutaties op dag 1, vastgesteld via massaspectrometrie. Ook had die laatste groep een inferieure PFS vergeleken met die van patiënten zonder mutaties.

De aanwezigheid van multiple mutaties bij patiënten met een T3151I-mutatie zou mogelijk een marker kunnen zijn voor een langere ziekteduur of slechte ziektecontrole. Tevens suggereert deze uitkomst dat massaspectrometrische analyse van de BCR-ABL1 mutatiestatus prognostische waarde heeft.

De onderzoekers concluderen op basis van deze resultaten dat ponatinib mogelijk een goed antwoord is op de slechte respons op 2e generatie TKIs, die geobserveerd wordt bij patiënten met >1 mutatie zonder de T315I mutatie en bij patiënten met alleen de T315I-mutatie.

In een derde presentatie over de PACE-studie gebruikte men ‘next-generation sequencing’ (NGS) om na te gaan of bepaalde ‘low-level’ en/of samengestelde (‘compound’) mutaties invloed hadden op de respons van patiënten met CP-CML of met een T3151I-mutatie op ponatinib.3 In vergelijking met normale ‘Sanger sequencing’ kon men met NGS 105 additionele ‘low-level’ mutaties aantonen bij 27% van de patiënten evenals 59 ‘compound’ mutaties (≥2 mutaties in hetzelfde BCR-ABL allel) bij 15% van de patiënten. In deze analyse stelde men hoge responspercentages vast bij alle onderzochte subgroepen onafhankelijk van de aanwezigheid van ‘low-level’ of ‘compound’ mutaties. De respons op ponatinib bleek lager te zijn indien patiënten geen mutaties hadden. Zo stelde men een MCyR van 61% vast bij patiënten met een ‘compound’ mutatie. Bovendien bleef deze MCyR bij meer dan 90% van de patiënten behouden gedurende tenminste 2 jaar.3 Tenslotte kon men in de gepresenteerde studie geen enkele mutatie identificeren die gerelateerd was aan primaire of secundaire resistentie voor ponatinib. Samengevat tonen deze geüpdate resultaten van de PACE-studie aan dat ponatinib geassocieerd is met hoge responspercentages en een gunstige PFS en OS bij sterk voorbehandelde patiënten met Ph+ leukemia of CML. Verschillende risicofactoren voor het ontwikkelen van arteriële thrombose bij een ponatinib-behandeling werden geïdentificeerd en dienen in acht genomen te worden bij het initiëren van de behandeling. De verschillende verrichte mutatie-analyses gaven geen enkele mutatie aan die resulteerde in ponatinib-resistentie bij CP-CML. Verder stelde men hoge en duurzame responspercentages vast met ponatinib bij CML, onafhankelijk van de baseline-mutatiestatus van de patiënt. Ponatinib is daarmee een belangrijke nieuwe behandelingsoptie voor patiënten met Ph+ leukemie of CML die resistent zijn voor, of een intolerantie hebben voor dasatinib en erlotinib.

Referenties

  1. J. Cortes, D.W. Kim, J. Pinilla-Ibarz et al. Ponatinib In Patients (pts) With Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ ALL) Resistant Or Intolerant To Dasatinib Or Nilotinib, Or With The T315I BCR-ABL Mutation: 2-Year Follow-Up Of The PACE Trial. Presented at Ash 2013; Abstract 650.
  2. W. Parker, A. Yeoman, H. Altamura et al. Additional BCR-ABL1 Mutations Identified By Sensitive Mass Spectrometry In Chronic Phase CML Patients With T315I Treated With Ponatinib Are Associated With Relatively Inferior Responses and Outcome. Presented at ASH 2013; Abstract 651.
  3. M. Deininger, N. Shah, J. Cortes et al. Impact Of Baseline (BL) Mutations, Including Low-Level and Compound Mutations, On Ponatinib Response and End Of Treatment (EOT) Mutation Analysis In Patients (Pts) With Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML). Presented at ASH 2013; Abstract 652.

 

Spreker Jorge E. Cortes

cortes

Jorge E. Cortes, MD
Department of Leukemia, University of Texas, MD Anderson cancer center, Houston, TX

 

Zie: Keyslides

Naar boven