Preklinische data over het optimaliseren van hematopoëtische stamceltransplantatie
Acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) is met een incidentie van 50% een van de belangrijkste fatale complicaties van een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). De NK-celpopulatie is uitgebreid onderzocht als een mogelijk doelwit voor behandeling, omdat deze cellen het graft-versus-leukemie-effect kunnen versterken met een minimaal risico op graft-versus-hostreacties. Een ruime hoeveelheid circulerende NK-cellen blijkt inderdaad samen te hangen met de kans op het ontwikkelen van aGvHD.
CD69 is een C-type lectine dat tot expressie komt op het oppervlak van bepaalde immuun progenitorcellen en geactiveerde mature leukocyten. CD69-/- NK-cellen bleken eerder tumorcellen effectiever te elimineren dan wildtype (WT) NK-cellen. Om te onderzoeken of CD69-/- NK-cellen een betere cytolytische capaciteit hebben tegen geactiveerde allogene T-cellen en of dit succesvol aGvHD kan voorkomen, werd een volledig allogeen aGvHD-muismodel ontwikkeld. In het model werden WT of CD69-/- BALBc-muizen bestraald met een letale dosis en vervolgens getransplanteerd met C57/BL6 hematopoëtische stamcellen.
CD69-/- muizen bleken zeer resistent voor aGvHD en waren significant beter in staat om hyperreactieve allogene T-cellen in vivo te elimineren. Dit fenotype werd gereproduceerd in WT muizen die waren behandeld met een neutraliserend monoklonaal antilichaam tijdens ziekte-inductie. Massacytometrie-analyses lieten zien dat NK-cellen die CD69-expressie missen, de Ly49D- en Ly49G2-receptoren opreguleren die verantwoordelijk zijn voor het onderscheid tussen eigen en niet-eigen. Daarbij was de expressie van remmende receptoren als CD94/NKG2A verlaagd in CD69-/- NK-cellen. Tot slot wezen in-vivodata en RNA-sequentieanalyses uit dat CD69-/- NK-cellen resistent zijn voor apoptose. Voorlopige data over NK-celchimerisme bij patiënten die een HSCT hebben ondergaan, wijzen erop dat gastheer-NK-cellen kort na conditionering en transplantatie aanwezig blijven. Met anti-CD69-antilichaam kan klonale expansie van zeer reactieve donor-T-cellen worden voorkomen.
Concluderend zijn NK-cellen die zijn behandeld met anti-CD69-antilichaam beter in staat om hyperreactieve allogene T-cellen te elimineren en daarmee resistentie voor aGvHD op te wekken. Deze data maken de weg vrij voor nieuwe therapeutische strategieën om allogene HSCT te optimaliseren.
Referentie
Tsilingiri K, Balas A, Muñoz-Calleja C, et al.Anti-CD19 mAb treatment increases the capacity of NK cells to eliminate hyper-reactive allogenic T cells and prevents acute graft versus host disease. EHA 2017, oral presentation, abstract LB2603.
