Axicabtagene ciloleucel bij patiënten met recidief/refractair grootcellig B-cellymfoom
De 2-jaars data van de primaire analyse van de ZUMA-7-studie laat zien dat de CAR-T-celbehandeling axicabtagene ciloleucel (axi-cel) de eventvrije overleving significant verbeterd in vergelijking met de standaardbehandeling voor patiënten met agressief grootcellig B-cellymfoom. Daarmee heeft de studie het primaire eindpunt bereikt. Gezien het beheersbare bijwerkingenprofiel, zijn deze resultaten mogelijk de voorbode van hoe grootcellig B-cellymfoom zal worden behandeld.
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) is een autologe anti-CD19 CAR-T-celbehandeling, goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief of refractair grootcellig B-cellymfoom (R/R LBCL) na ten minste 2 voorgaande lijnen met systemische behandeling. De huidige standaardbehandeling (‘standard of care’, SOC) in de tweede lijn met curatieve intentie voor patiënten met R/R LBCL bestaat uit salvage chemotherapie, gevolgd door hoge dosis chemotherapie (HDT) en een autologe stamceltransplantatie (ASCT). Omdat veel patiënten niet reageren op tweedelijns chemoimmuuntherapie (CIT) of deze niet kunnen verdragen, of niet in aanmerking komen voor HDT-ASCT, is hun prognose slecht. ZUMA-7 is de eerste gerandomiseerde, wereldwijde fase III-studie van axi-cel versus SOC als tweedelijnsbehandeling van patiënten met R/R LBCL.
Studie-opzet ZUMA-7
In aanmerking voor deelname aan de studie kwamen volwassen patiënten met LBCL, met een ECOG-performancestatus van 0-1 en R/R-ziekte minder dan 12 maanden na adequate eerstelijns CIT (inclusief anti-CD20 monoklonaal antilichaam en een antracycline) met de intentie om door te gaan naar HDT-ASCT. In totaal werden 359 patiënten gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan axi-cel of SOC, gestratificeerd op eerstelijns behandelrespons en tweedelijns aaIPI (‘age-adjusted International Prognostic Index’). In de axi-cel-arm ontvingen patiënten een enkele infusie met 2x106 CAR-T-cellen/kg na conditionering (3 dagen; cyclofosfamide 500 mg/m2/dag en fludarabine 30 mg/m2/dag). Optionele overbruggingsbehandeling was beperkt tot corticosteroïden (CIT was niet toegestaan). In de SOC-arm ontvingen patiënten 2-3 cycli van een door de onderzoeker gekozen, door protocol gedefinieerd platinumgebaseerd CIT-regime; patiënten met een partiële respons (PR) of een complete respons (CR) gingen door naar HDT-ASCT. Met behulp van PET-CT werd op vaste tijdspunten de ziekte gevolgd volgens de Lugano-classificatie. Hoewel er geen cross-overmogelijkheid in de studie was opgenomen, konden patiënten die geen respons vertoonden op SOC CAR-T-celbehandeling krijgen buiten de studie. Primair eindpunt van de ZUMA-7-studie was eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) en werd centraal geblindeerd beoordeeld. Belangrijke secundaire eindpunten werden hiërarchisch getoetst en bestonden uit objectief responspercentage (ORR) en een interim-analyse van algehele overleving (OS). De primaire OS-analyse zal plaatsvinden na 210 overlijdens of na 5 jaar follow-up.
Resultaten
Van de 180 patiënten toegewezen aan de axi-cel-arm kreeg 94% de axi-celbehandeling. Van de 179 patiënten in de SOC-arm ging 36% door naar HDT-ASCT. De patiëntkenmerken bij aanvang waren zeer vergelijkbaar in beide cohorten. Circa 30% van de patiënten was 65 jaar of ouder, 79% had stadium III-IV-ziekte, 74% had primair refractaire ziekten 45% had een hoog tweedelijns aaIPI (2-3). Met een mediane follow-up van 24,9 maanden was de mediane EFS significant langer bij patiënten in de axi-cel-arm, vergeleken met patiënten in de SOC-arm (8,3 versus 2,0 maanden; HR [95%-BI]: 0,398 [0,308-0,514]; p<0,0001). Dit vertaalt zich naar een Kaplan-Meier-schatting van de 24-maands EFS-percentages van respectievelijk 40,5% en 16,3%. EFS-verbeteringen met axi-cel versus SOC waren consistent tussen verschillende belangrijke patiëntsubgroepen, inclusief patiënten ≥65 jaar, patiënten met primair refractaire ziekte en patiënten met ‘double hit’ of dubbel expressor lymfoom. De ORR was ook significant hoger in de axi-cel-arm (83% versus 50%; oddsratio [95%-BI]: 5,31 [3,1-8,9]; p<0,0001) met een CR-percentage van 65%, tweemaal zo hoog als in de SOC-arm (32%). De mediane OS, geëvalueerd in een vooraf geplande interim-analyse, was in het voordeel van axi-cel, hoewel het verschil niet statistisch significant was (respectievelijk niet bereikt versus 35,1 maanden; HR 0,730; p=0,027).
Graad ≥3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij 91% en 83% van de patiënten in respectievelijk de axi-cel- en de SOC-arm van de studie. Gedurende de door het protocol gespecificeerde periode kwamen graad 5-bijwerkingen voor bij 7 patiënten in de axi-cel-arm, waarbij 1 overlijden door de onderzoekers werd toegeschreven aan axi-cel. Twee graad 5-bijwerkingen kwamen voor in de SOC-arm, beide toegeschreven aan HDT en ASCT. Bij patiënten behandeld met axi-cel, kwam graad ≥3 cytokinereleasesyndroom (CRS) voor bij 11 (6%) patiënten (mediaan 3 dagen na aanvang; mediane duur 7 dagen), en graad ≥3 neurologische bijwerkingen bij 36 (21%) patiënten (mediaan 7 dagen na aanvang; mediane duur 9 dagen). CRS of neurologisch bijwerkingen van graad 5 werden niet gerapporteerd.
Conclusie
In ZUMA-7 werd het primaire eindpunt bereikt met een statistisch significante en klinisch relevante verbetering in effectiviteit met axi-cel versus tweedelijns SOC bij R/R LBCL. Bijna drie keer meer patiënten in de axi-cel-arm ontvingen definitieve behandeling dan in de SOC-arm. Axi-cel had een beheersbaar bijwerkingenprofiel dat overeenkwam met wat bekend is van eerdere studies. De resultaten van de ZUMA-7-studie kunnen aanleiding zijn voor een verandering in de standaardbehandeling voor patiënten met R/R LBCL in de tweedelijns setting.
Referentie
Locke F, et al. Primary Analysis of ZUMA‑7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard‑of‑Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 2.
