Daratumumab plus VCd als nieuwe behandelstandaard bij patiënten met onlangs gediagnosticeerde lichte keten amyloïdose
De ANDROMEDA studie laat, ook na 5,5 maanden additionele follow-up, het voordeel zien van het toevoegen van subcutaan daratumumab aan de standaardbehandeling bestaande uit bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (VCd) vergeleken met VCd alleen. Zowel de hematologische als orgaanrespons bleven toenemen met D-VCd, terwijl er geen nieuwe ernstige bijwerkingen werden gemeld.
Lichte keten (AL) amyloïdose is een zeldzame aandoening van plasmacellen, die gekenmerkt wordt door de afzetting van onoplosbare amyloïdfibrillen in organen, wat leidt tot orgaanfalen en mogelijk overlijden. Omdat de aandoening een gevarieerd klinisch beeld presenteert, met vaak non-specifieke symptomen, kan het soms jaren duren voordat de diagnose wordt gesteld.
Eerdere analyses van de ANDROMEDA-studie na 6 en 12 maanden hadden al laten zien dat toevoegen van subcutaan (SC) darutumumab aan de standaardbehandeling van bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason (VCd) superieur was aan alleen VCd, met een betere hematologische complete respons (CR) en langere progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) wat betreft orgaanschade. Ook de orgaanrespons liet verbetering zien, bij een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. Tijdens ASH 2021 werden nieuwe tussentijdse resultaten van de ANDROMEDA-studie na een mediane follow-up van 25,8 maanden gepresenteerd.
ANDROMEDA studie opzet
ANDROMEDA is een gerandomiseerde open-label fase III studie van daratumumab plus VCd (D-VCd) versus VCd alleen in patiënten met nieuw gediagnosticeerd AL amyloïdose. De patienten moesten minstens 1 aangetast orgaan hebben, met een hartstadium I-IIIA, geschatte glomerulaire filtratie ≥20 mL/min, en nog niet eerder behandeld zijn voor AL amyloïdose of multipel myeloom. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) behandeld met D-VCd of VCd gedurende 6 cycli van 28 dagen. Daarnaast kregen zij wekelijks bortezomib (1,3 mg/m2), cyclofosfamide (300 tot 500 mg/m2 per week) en dexamethason (20–40 mg). SC daratumumab (1800 mg met recombinant humaan hyaluronidase PH20 in 15 mL) werd wekelijks toegediend in cycli 1 en 2, en tweewekelijks in cycli 3 tot en met 6. Na de zesde behandelcyclus kregen de patiënten in de D-VCd arm alleen om de vier weken SC daratumumab tot ernstig orgaanfalen of tot een maximum van 24 behandelcycli.
Primair eindpunt van de studie was de algehele hematologische CR, gedefinieerd als normalisering van vrije lichte keten (VLK) waarde en ratio (VLKr) en negatieve serologische en urine immuunfixatie, bevestigd bij een volgende controle. Normalisering van VLK-waarden en VLKr was geen vereiste als de betrokken VLK-waarde lager dan de bovenste limiet van normaal was.
Resultaten
Bij beide behandelarmen waren patiëntkenmerken goed in balans. De mediane tijd na diagnose was ongeveer 45 dagen, en bij ongeveer 65% van de patiënten was er schade aan 2 of meer organen, waarbij de nieren en het hart het vaakst aangetast waren. Bij een op de drie patiënten was er sprake van hartfalen stadium III. Ten tijde van analyse in mei 2021 was de mediane duur van de D-VCd behandeling 21,3 maanden, bij de VCd-arm was dat 5,3 maanden. Na een mediane follow-up van 25,8 maanden ontving 77,2% van de patiënten in de D-VCd arm daratumumab als monotherapie na zes behandelcycli D-VCd. Van die groep ontving 88,6% 18 cycli, 11,4% wordt nog altijd behandeld. In beide groepen staakte 36% met de behandeling.
De langere follow-up bevestigde de toenemende mate van hematologische CR bij D-VCd versus VCd (60% versus 19%, oddsratio [95%BI]: 6,0 [3,8-9,6]; p<0,0001). In de D-VCd arm verbeterde de hematologische CR van 53% naar 60% met een mediane follow-up van 11,4 maanden. Tegelijk nam de ratio van zeer goede gedeeltelijke respons toe van 77% naar 79%. De hematologische CR-ratio stelde D-VCd in het voordeel over VCd in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief patiënten met een hartfalen stadium III bij aanvang studie, patiënten met enige hartschade (stadium I-IIIa) bij aanvang studie en patiënten met de t(11;14) translocatie.
Vergeleken met analyses van de cardiologische respons na 6 maanden (D-VCd vs. VCd, 42% versus 22%), werd een hogere respons bereikt met D-VCd dan met alleen VCd over 18 maanden (53% versus 24%; p<0,0001). Ook de nierrespons bleef superieur met D-VCd ten opzichte van VCd (58% versus 26%, p<0,0001 vergeleken met 6 maanden [54% versus 27%]).
Ook het verschil in mortaliteit tussen de D-VCd- en de VCd-arm nam mettertijd toe, met een hogere mortaliteit gerelateerd aan ziekteprogressie in de VCd arm. Ernstige behandelgerelateerde events deden zich voor bij 47% van de patiënten in de D-VCd-arm en bij 36% in de VCd-arm. Meest voorkomende ernstige bijwerking was longontsteking (7% in de D-VCd-arm en 5% in de VCd-arm). In beide groepen werd de behandeling wegens bijwerkingen gestaakt bij een vergelijkbaar aantal patiënten (5% respectievelijk 4%). Er waren geen additionele systemische behandelgerelateerde reacties bovenop degene die al in eerdere analyses waren vastgesteld. Echter, in de D-VCd arm deed zich een nieuw geval voor van een ernstige bijwerking (graad 3-4) na 25,8 maanden follow-up versus 20,3 maanden (n=119 versus n=118).
Conclusie
Na een follow-up van meer dan 2 jaar blijven de hematologische respons en de organische respons toenemen bij D-VCd vergeleken met VCd alleen. Daarbij zijn er geen nieuwe bijwerkingen vastgesteld na een extra follow-up van 5,5 maanden. Ook was de mortaliteit na 25,8 maanden follow-up lager bij D-VCd dan bij VCd. De algehele overleving en de progressievrije overleving wat ernstige orgaanschade betreft zullen opnieuw geanalyseerd worden wanneer zich plusminus 200 events hebben voorgedaan.
Referentie
Comenzo R, et al. Subcutaneous Daratumumab with Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Light Chain (AL) Amyloidosis: 18-Month Analysis of the Phase 3 ANDROMEDA Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; Abstract 159.
