Langetermijn follow-up van de PACE-studie met ponatinib geeft 2 jaars OS van 86% en MMR van 38% bij intensief voorbehandelde CP-CML patiënten

Ponatinib is een krachtige, orale pan-BCR-ABL remmer met activiteit tegen natieve en mutante vormen van BCR-ABL, waaronder de T315I-mutatie. Langetermijn follow-up van de PACE-studie van tenminste 24 maanden bevestigt dat een behandeling met ponatinib kan resulteren in snelle, diepe en langdurige responsen en langdurige overleving bij intensief voorbehandelde Philadelphia chromosoom-positieve (Ph+) leukemieën. Zo bleek dat 38% van alle chronische myeloïde leukemie patiënten in de chronische fase (CP-CML) met ponatinib na 2 jaar een MMR bereikte en waren de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) na 2 jaar 67%, respectievelijk 86%.

In de open-label, éénarmige, internationale, multicenter Fase 2 PACE- studie werden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van ponatinib onderzocht bij 449 chronische myeloïde leukemie (CML)- en (Ph+) ALL-patiënten die resistent of intolerant waren voor een behandeling met dasatinib of nilotinib of een T315I mutatie hadden.

Alle patiënten kregen eenmaal daags 45 mg ponatinib toegediend met de mogelijkheid tot dosisverlaging en eventueel onderbreking. Patiënten werden toegewezen aan één van zes cohorten op basis van ziektefase (CP-CML, AP-CML of BP-CML/Ph+ ALL), resistentie of intolerantie (R/I) voor dasatinib of nilotinib en de aanwezigheid van de T315I-mutatie (zie figuur 1: PACE study design onder Keyslides).

Doel van de studie was om data te verschaffen over de langetermijn (tenminste 2 jaar) effectiviteit en veiligheid van ponatinib bij patiënten uit de PACE-studie.

Uit de karakteristieken van de verschillende studiecohorten (zie ook Table 1. onder Keyslides) blijkt dat de patiënten in de studie intensief voorbehandeld waren: zo was 93% van de patiënten eerder behandeld met 2 of meer tyrosinekinaseremmers (TKIs) en was 58% eerder behandeld met 3 of meer TKIs. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 59 (18-94) jaar.

De uitkomsten voor de effectiviteit van ponatinib na tenminste 24 maanden follow-up laten zien dat:

• 38% van alle patiënten tenminste een MMR bereikte;
• de behandeling met ponatinib leidde tot een snelle respons. Zo was de mediane tijd tot het bereiken van een MCyR, CCyR en MMR voor de groep responderende patiënten 2,8 maanden, respectievelijk 2,8 en 5,5 maanden;
• de respons op ponatinib optrad onafhankelijk van mutatiestatus of ziektefase.
• ook na 24 maanden follow-up de diepe responsen op ponatinib behouden bleven, met name in de groep met CP-CML;
• 20% van alle CP-CML patiënten een MR 4,5 bereikte (zie ook Figure 2, onder Keyslides);
• de PFS en OS in de CP-CML groep 67%, respectievelijk 86% bedroeg;
• de OS voor de cohorten AP-CML, BP-CML en Ph+ ALL na 2 jaar follow-up 72%, respectievelijk 18% en 18% waren.

Bijwerkingenprofiel van ponatinib

De meest voorkomende bijwerkingen die behandeling noodzakelijk maakten waren: trombocytopenie, abdominale pijn en huiduitslag. In totaal stopte 15% van alle patiënten de studie door bijwerkingen (zie ook Table 2 onder Keyslides).

Vasculaire occlusie werd waargenomen tijdens de studie bij patiënten met en zonder risicofactoren. Het aantal patiënten dat een ‘event’ ondervond (geanalyseerd per 100 patiëntenjaren), nam toe met progressie van de aandoening (10, 10, 22 en 24 voor de groepen CP-CML, AP-CML, BP-CML en Ph+ ALL).

Na een aanbevolen dosisreductie per 10 oktober 2013, verloor geen van de patiënten zijn/haar MCyR, maar wel 1 patiënt zijn/haar MMR. Over het algemeen bleek de mate van het behoud van de klinische respons na doorvoering van de dosisreductie vergelijkbaar met de situatie vóór dosisreductie.

Conclusie

Deze nieuwe uitkomsten van de PACE-studie tonen aan dat ponatinib effectief is bij CML en Ph+ ALL patiënten die eerder resistent of intolerant bleken voor dasatinib of nilotinib of een T315I mutatie hadden. “Alhoewel ponatinib een belangrijke nieuwe optie voor deze groep patiënten vormt, moet de beslissing om een behandeling te starten geleid worden door een zorgvuldige afweging van voor- en nadelen, vooral bij diegenen met een verhoogd risico van occlusieve vaatproblemen,” aldus LeCoutre.

Referentie

Le Coutre PD, Kim D-W, Pinilla-Ibarz X, et al. Ponatinib in patients (pts) with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) leukemias resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib or with the T315I mutation: longer-term follow-up of the PACE trial. Poster 893, EHA congress 2014, Milaan.