preheader NTVH

Beter objectief responspercentage met zanubrutinib in vergelijking met ibrutinib bij patiënten met recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie

Voortbordurend op de goede resultaten van ibrutinib, heeft de nieuwe Bruton’s tyrosinekinaseremmer zanubrutinib het potentieel om de levensverwachting van patiënten met recidief/refractaire chronische lymfatische leukemie verder te verbeteren. Een tussentijdse analyse van de fase III-ALPINE-studie, associeert zanubrutinib met een beter objectief responspercentage en een langere progressievrije overleving vergeleken met ibrutinib.

De behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) en klein lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL) heeft een verandering ondergaan met de komst van effectieve remmers van B-celsignalering, zoals de Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer ibrutinib. Zanubrutinib is een nieuwe irreversibele, krachtige BTK-remmer, ontworpen om de BTK-bezetting te maximaliseren en de doelwitremming van kinasen van de TEC- en EGFR-familie tot een minimum te beperken. De verhoogde specificiteit van zanubrutinib zou toxiciteit kunnen minimaliseren en kan mogelijk ook de werkzaamheid verder verbeteren vergeleken met ibrutinib. ALPINE is een wereldwijde, gerandomiseerde fase III-studie die zanubrutinib vergelijkt met ibrutinib bij patiënten met recidief/refractaire (R/R) CLL/SLL. Tijdens EHA 2021 werden de resultaten van een vooraf geplande tussentijdse analyse, gepland ongeveer 12 maanden nadat de eerste 415 van de 652 patiënten waren geïncludeerd, gepresenteerd.

ALPINE studieopzet

In ALPINE werden 652 patiënten met R/R CLL/SLL die ten minste één eerdere systemische behandeling hadden gekregen gerandomiseerd (1:1) naar zanubrutinib (160 mg, tweemaal daags) of ibrutinib (420 mg, eenmaal daags). Alle patiënten moesten meetbare lymfadenopathie hebben volgens CT of MRI en mochten geen eerdere behandeling met een BTK-remmer, warfarine of andere vitamine K-antagonisten hebben gekregen. Het primaire eindpunt van de studie was objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) non-inferioriteit en superioriteit beoordeeld door de onderzoeker. Baseline patiënt- en ziektekarakteristieken waren vergelijkbaar tussen beide groepen wat betreft leeftijd, geslacht, ziektestadium, ECOG performance status, aantal eerdere therapielijnen, eerdere chemo-immunotherapie en del(17p) en/of gemuteerd TP53. Bijna 20% van de patiënten had del(17p) en/of gemuteerd TP53.

Objectieve responspercentages beoordeeld door de onderzoeker

Na een mediane follow-up van meer dan 15 maanden was de ORR significant hoger met zanubrutinib dan met ibrutinib (78,3% versus 62,5%; 2-zijdig p=0,0006). Complete responsen (CR) werden waargenomen bij 1,9% van de patiënten in de zanubrutinib-arm in vergelijking met 1,4% met ibrutinib. Bij bestudering van de subgroep van patiënten met del(17p) (n=50), was de ORR 83,3% voor patiënten die zanubrutinib kregen en 53,8% voor patiënten die ibrutinib kregen. De ORR was in het voordeel van zanubrutinib in alle belangrijke subgroepen van patiënten. Bovendien toonde de analyse van de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) aan dat zanubrutinib superieur was aan ibrutinib. Na 12 maanden was de event-vrije overleving 94,9% met zanubrutinib versus 84,0% met ibrutinib (HR [95%-BI]: 0,40 [0,23-0,69]; p=0,0007). De algehele overleving (‘overall survival’, OS) na 12 maanden was vergelijkbaar in beide groepen, met een OS-percentage van 97,0% met zanubrutinib en 92,7% voor patiënten behandeld met ibrutinib (HR [95%-BI]: 0,54 [0,25-1,16]; p=0,1081).

De meerderheid van de patiënten in de studie ervaarde bijwerkingen, waarbij iets meer dan 50% van de patiënten een bijwerking van graad 3 of hoger had. Fatale bijwerkingen werden gemeld bij 3,9% van de patiënten die zanubrutinib kregen en bij 5,8% van de patiënten die met ibrutinib werden behandeld. Bijwerkingen die leidden tot dosisreducties en -onderbrekingen waren vergelijkbaar tussen beide groepen, hoewel onderbreking van de behandeling vaker voorkwam bij ibrutinib (13,0% versus 7,8%). Het aantal gevallen van artralgie (14,0% versus 9,3%) en spierspasmen (11,1% versus 2,9%) was hoger bij ibrutinib in vergelijking met zanubrutinib. Met betrekking tot bijzondere bijwerkingen waren de percentages neutropenie hoger met zanubrutinib (28,4% versus 21,7%), terwijl graad ≥3-infecties lager waren met zanubrutinib (12,7% versus 17,9%). Het aantal gevallen van atriumfibrilleren en -flutter, een vooraf gespecificeerd eindpunt, was significant lager met zanubrutinib dan met ibrutinib (2,5% versus 10,1%; 2-zijdige p=0,0014).

Conclusie

In de fase III-ALPINE-studie toonde zanubrutinib een betere respons, een verbeterde PFS en een lager aantal gevallen van atriumfibrilleren en -flutter in vergelijking met ibrutinib. Deze gegevens suggereren dat selectieve BTK-remming, die een vollediger en duurzamere BTK-bezetting mogelijk maakt, kan leiden tot gunstigere resultaten op het gebied van werkzaamheid en bijwerkingen bij patiënten met R/R CLL/SLL.

Referentie

Hillmen P, et al. First interim analysis of ALPINE study: results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia/small lymphocytic lymphoma. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract LB1900.

Spreker Peter Hillmen

Peter Hillmen

Peter Hillmen, MBChB, PhD, St. James’s University Hospital, Leeds, Verenigd Koninkrijk

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven