Langetermijndata bevestigen superieure tumorcontrole van intensievere chemoradiotherapie bij ongunstige hodgkinlymfoom in vroeg stadium

Met de GHSG HD14-studie is eerder al vastgesteld dat intensievere chemoradiotherapie, bestaande uit 2 rondes BEACOPP-escalated en 2 rondes ABVD (2+2) in combinatie met 30 Gy radiotherapie, resulteert in een significant hogere progressievrije overleving vergeleken met 4 rondes ABVD en 30 Gy radiotherapie, bij patiënten met ongunstige hodgkinlymfoom in een vroeg stadium. Langetermijndata bevestigen dit met een 5,6% hogere progressievrije overleving na 10 jaar bij het 2+2 regime (91,2% versus 85,6%). Verder liet deze follow-up-studie zien dat de intensievere therapie niet zorgt voor een significant hogere frequentie van tweede primaire maligniteiten of meer behandelings- of ziektegerelateerde sterfte.

Achtergrond
Bij ongunstige hodgkinlymfoom (HL) in een vroeg stadium is de tumorcontrole op de lange termijn ongeveer 80% met 4x ABVD en 30 Gy ‘involved-field radiation therapy’ (IFRT). Om deze tumorcontrole te verbeteren, is met de GHSG HD14-studie gekeken of een geïntensifieerd ‘2+2’ chemotherapie regime, bestaande uit 2 cycli BEACOPP-escalated plus 2 cycli ABVD, zou resulteren in een betere tumorcontrole dan 4 cycli ABVD. Alle patiënten ontvingen naast beide behandelingen 30 Gy IFRT. Na 5 jaar was er bij het 2+2 regime 6.2% hogere progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) vergeleken met 4x ABVD. Hierdoor is het 2+2 regime met 30 Gy IFRT inmiddels de standaard bij de German Hodgkin Study Group voor patiënten met ongunstige HL in een vroeg stadium. Ook de NCCN- en ESMO-richtlijnen noteren het 2+2-regime als eerstelijnsbehandelingsoptie bij dit ziektebeeld.

In de HD14-trial is echter geen verbetering in de algehele overleving (‘overall survival’: OS) aangetoond bij 2+2 vergeleken met ABDV. Daarom is deze intensievere chemoradiotherapie nog niet algemeen geaccepteerd in de klinische praktijk. Verder was er nog geen uitsluitsel over de langetermijntoxiciteit van het 2+2 regime. Om deze reden is er een langetermijn-follow-up analyse uitgevoerd, met een mediane follow-up tijd van 104 maanden.

Studie-opzet
Van januari 2003 tot juli 2008 zijn 1.550 patiënten van 60 jaar of jonger met vroeg stadium ongunstige HL geïncludeerd. Deze patiënten werden gerandomiseerd over de 4x ABVD-groep en de 2x BEACOPP-escalated plus 2x ABVD-groep. Na de derde geplande interimanalyse van de studie is deze randomisatie stopgezet. Op dat moment was er significant minder (7,2%) falen van behandeling (‘freedom from treatment failure’, FFTF) bij de 2+2 behandeling. Om deze reden zijn patiënten hierna alleen nog in de 2+2 arm geplaatst van juli 2008 tot december 2009. Verder zijn er toen nog 339 additionele gekwalificeerde patiënten toegevoegd aan de 2+2-arm. Deze patiënten zijn niet genoemd in het initiële rapport maar wel meegenomen in alle data-analyses van de follow-up studie.

Resultaten
Na een mediane PFS-observatietijd van 97 maanden ervaarden 10,2% (79/777) van de patiënten in de 4x ABVD- en 3,4% (38/1112) in de 2+2-groep een relaps of progressie van de ziekte. Na 10 jaar was er een PFS van 85,6% bij 4x ABVD vergeleken met 91,2% bij de 2+2 behandeling. Dit was een statistisch significant verschil tussen de twee groepen (HR [95% BI]: 0,523 [0,387-0,707]; p<0,0001). Bij 2,7% (21/777) van de patiënten in de 4x ABVD- en 0,9% (10/1112) in de 2+2-groep vonden 2 of meer relapsen plaats. Net als in de initiële analyse was het effect van de hogere PFS niet te zien in een verschil in OS tussen de twee groepen. Na 10 jaar was de OS in beide groepen nog erg hoog: 94,1% bij ABVD en 94,0% bij 2+2. De HL-gerelateerde sterfte was laag (<1%) net als de behandelingsgerelateerde sterfte (ongeveer 1%). Er zijn totaal 95 tweede primaire maligniteiten gerapporteerd, wat gelijk staat aan een 10-jaar cumulatieve tweede maligniteit-incidentie van 4,7% voor 4x ABVD en 6,4% voor het 2+2-regime. Dit verschil was niet significant.

Conclusie
De langetermijnanalyse bevestigt de superieure tumorcontrole van 2+2 vergeleken met 4x ABVD bij patiënten onder de 60 jaar met ongunstige HL in een vroeg stadium. Ook in deze follow-up studie was er geen betere algehele overleving voor patiënten met het 2+2 regime. Er was verder geen significant verschil tussen de armen in het ontstaan van tweede primaire maligniteiten.

Referentie

Von Tresckow B, et al. Dose-Intensification in Early Unfavorable Hodgkin Lymphoma: Long-Term Follow up of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 Trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2019; Abstract 129.