Iptacopan-monotherapie verbetert hemoglobinewaarden bij patiënten met hemolytische paroxismale nachtelijke hemoglobinurie
De behandeling van hemolytische paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) met eculizumab en ravulizumab leidt bij veel patiënten tot resterende anemie. De complementfactor B-remmer iptacopan is eerder werkzaam en goed te verdragen gebleken. Tijdens ASH 2022 zijn nu ook de 24-weekse follow-upgegevens van de fase III-studie APPLY-PNH gepresenteerd. Hieruit wordt geconcludeerd dat iptacopan ook na 24 weken goed te verdragen en werkzaam is.
PNH kan worden behandeld met de intraveneus toegediende anti-C5 monoklonale antilichamen eculizumab (ECU) en ravulizumab (RAV). Bij deze behandelingen ervaart 60% van de patiënten resterende anemie, dat secundair aan C3-gemedieerde extravasculaire hemolyse ontstaat. Tijdens twee fase II-studies is de selectieve complementfactor B-remmer iptacopan werkzaam en veilig gebleken voor de behandeling van PNH-patiënten die niet eerder of met anti-CD5 behandeld werden. In de gerandomiseerde multicenter fase III-studie APPLY-PNH is nu ook de werkzaamheid en veiligheid van iptacopan bij een follow-upperiode van 24 weken onderzocht.
Studieopzet
Volwassen PNH-patiënten met een gemiddeld hemoglobine (Hb)-niveau <10g/dl en ≥6 maanden stabiele ECU/RAV-behandeling, werden 8:5 gerandomiseerd naar iptacopan-monotherapie (tweemaal daags 200 mg) of naar doorgaan met ECU/RAV gedurende 24 weken. De twee primaire eindpunten van deze studie waren het percentage patiënten met een Hb-toename ≥2 g/dl vanaf baseline en het percentage patiënten met een Hb-niveau ≥12 g/dl bij afwezigheid van rode bloedceltransfusies (RBCT’s). Secundaire eindpunten waren het voorkomen van transfusie, veranderingen in het Hb-niveau vanaf baseline, FACIT-F-score, absoluut aantal reticulocyten (ARC), lactaatdehydrogenase (LDH)-niveaus, aantal klinische hemolyse-doorbraken, substantiële vasculaire bijwerkingen en veiligheid.
Resultaten
Van de 97 patiënten die geïncludeerd werden in de studie, werden er 62 toegewezen aan de iptacopan-groep en 35 aan de ECU/RAV-groep. De ziektekenmerken van de patiënten in beide armen waren goed in balans op baseline. De mediane leeftijd van de deelnemers was 51 jaar en 69,1% van de deelnemers was vrouw. RBCT vond plaats bij 57,7% van de patiënten in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; 64,9% en 35,1% ontving voorafgaand respectievelijk ECU en RAV, met een gemiddelde behandelduur van 4 jaar. Beide primaire eindpunten werden bereikt met iptacopan-monotherapie, waarbij behandeling met iptacopan superieur bleek aan ECU/RAV. In de iptacopan-groep was het Hb-niveau op het moment van analyse bij 51/60 patiënten met ≥2 g/dl toegenomen, vergeleken met 0/35 patiënten in de ECU/RAV-groep (p<0,0001). Daarnaast werd bij 42/60 van de patiënten in de iptacopan-groep ten opzichte van 0/35 patiënten in de ECU/RAV-groep een Hb-concentratie van ≥12 g/dl bereikt (p<0,0001). Monotherapie met iptacopan was ook superieur in het voorkomen van transfusie, veranderingen in het Hb-niveau vanaf baseline, FACIT-F-score, ARC en aantal klinische hemolyse-doorbraken. Vrijwel alle patiënten (60/62) in de iptacopan-groep versus 14/15 patiënten in de ECU/RAV-groep waren in week 24 RBCT-vrij. Er vonden geen sterfgevallen of ernstige infecties met ingekapselde bacteriën plaats. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (iptacopan: 16,1% versus ECU/RAV: 2,9%), diarree (14,5% vs. 5,7%), infecties (38,7% vs. 48,6%) en klinische hemolyse-doorbraken (3,2% vs. 17,1%).
Conclusie
Behandeling met iptacopan bij PNH-patiënten met resterende anemie na anti-C5-behandeling met eculizumab/ravulizumab resulteerde in deze studie bij het merendeel van de patiënten in klinisch betekenisvolle toename van het Hb-niveau. Daardoor waren er minder transfusies nodig en rapporteerden minder patiënten vermoeidheid. Daarnaast had iptacopan-monotherapie een hanteerbaar veiligheidsprofiel.
Referentie
Peffault De Latour R, et al. Oral monotherapy with iptacopan, a proximal complement inhibitor of factor B, has superior efficacy to intravenous terminal complement inhibition with standard of care eculizumab or ravulizumab and favorable safety in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and residual anemia: Results from the randomized, active-comparator-controlled, open-label, multicenter, phase III APPLY-PNH study. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract LBA-2.
