Ponatinib zorgt voor gunstige responspercentages bij CML en Philadelphiachromosoom-positieve ALL met resistentie of intolerantie voor dasatinib of nilotinib

Fase II data gepresenteerd tijdens de jaarlijkse meeting van de American Society for hematology (ASH) tonen aan dat de orale tyrosinekinaseremmer (TKI) ponatinib zorgt voor gunstige responspercentages bij patiënten met chronische myeloïde leukemie en Philadelphiachromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) met resistentie of intolerantie voor dasatinib of nilotinib.

CML en Ph+ ALL worden veroorzaakt door de aanwezigheid van het Philadelphiachromosoom waarbij een oncogeen BCR-ABL fusiegen wordt gevormd. Dit gen codeert voor een geactiveerd BCR-ABL eiwit dat een cruciale rol heeft in de oncogenese van ALL en CML. Verschillende TKIs zoals imatinib, dasatinib en nilotinib binden op het BCR-ABL en leggen zo de afwaartse signaleringsroute van BCR-ABL stil. De introductie van deze TKIs in het behandelarsenaal zorgden voor een ware revolutie in de behandeling van CML en Ph+ ALL en werden snel de standaardtherapie voor deze maligniteiten.

Ondanks het succes van deze behandelingen bestaat er tot op heden echter nog geen gerichte therapie voor ongeveer 5 tot 20% van de patiënten met CML en Ph+ ALL die drager zijn van een T3151 BCR-ABL mutatie die hen resistent maakt voor de beschikbare TKIs. De enige alternatieve therapie voor deze patiënten bestaat momenteel uit een hematopoïetische stamceltransplantatie wat gepaard gaat met ernstige toxiciteit. Ponatinib is de eerste therapie die tot op heden goede effectiviteit vertoonde in aanwezigheid van T3151-mutaties in vroege klinische studies. Bovendien werden er ook hoge responspercentages gerapporteerd met ponatinib bij patiënten met andere BCR-ABL mutaties en bij patiënten zonder mutaties die resistentie of intolerantie vertonen voor twee of drie van de beschikbare TKIs. Gezien deze hoopgevende resultaten werd een fase II studie opgezet waarin de activiteit en de veiligheid van ponatinib verder werden geëvalueerd.

In de betreffende studie werden 449 patiënten opgenomen met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor dasatinib of nilotinib (R/I), of bij wie een T3151-mutatie werd vastgesteld. Patiënten in de studie werden verdeeld in zes groepen gebaseerd op hun ziekteresistentie of hun genetische profiel en werden behandeld met ponatinib. Bijna alle patiënten in de studie waren eerder behandeld met twee of drie TKIs (imatinib, nilotinib of dasatinib). Het primaire eindpunt van de studie was de majeure cytogenetische respons (>65% normale cellen) (mCyR) binnen 12 maanden na de start van de behandeling voor patiënten met CML in de chronische fase, of majeure hematologische respons (mHeR) binnen zes maanden na de start van de behandeling voor patiënten met CML in een gevorderde fase of met Ph+ ALL.

Een mCyR werd waargenomen bij 55% van alle CML patiënten (50% bij R/I en 70% bij T3151 patiënten) terwijl een mHeR optrad bij 58% van de patiënten met geaccelereerde-fase CML (57% R/I en 50% bij T3151patiënten) en bij 34% van de patiënten met Ph+ALL of CML in de blastenfase (35% R/I en 33% bij patiënten met een T3151 mutatie). Daarnaast stelde men vergelijkbare responspercentages vast bij patiënten zonder een T3151-mutatie wat verder bewijs levert dat ponatinib een TKI is met effectiviteit bij een breed gamma mutaties geassocieerd met TKI-resistentie evenals bij patiënten bij wie geen mutaties worden gedetecteerd. Een opmerkelijk gegeven was dat een complete CyR (geen Ph+ cellen gemeten in het lichaam) voorkwam bij 46% van de patiënten met CML in de chronische fase en hogere responspercentages gezien werden bij patiënten die minder TKIs kregen toegediend en bij patiënten met een kortere ziekteduur.

Bovendien bleek de behandeling met ponatinib goed verdragen te worden in alle groepen met optreden van minimale toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen waren huidtoxiciteit (droge huid, huiduitslag), verhoogde concentraties van pancreasenzymen of pancreatitis en myelosuppressie. Op het moment van de analyse was 52% van de patiënten nog onder behandeling.

Samengevat toont deze studie werkzaamheid aan voor ponatinib bij patiënten met CML en Ph+ ALL waarvoor op het ogenblik geen alternatieve therapie bestaat.  In een volgende stap zal de potentie van ponatinib als initiële therapie bij dit type patiënten onderzocht worden met als doel toekomstige recidieven zoveel mogelijk te vermijden.

Referentie

J. Cortes, D-W. Kim, J. Pinilla-Ibarz et al. A Pivotal Phase 2 Trial of Ponatinib in patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ALL) resistant or intolerant to dasatinib or nilotinib, or with the T315I BCR-ABL mutation: 12-month follow-up of the PACE Trial. Presented at ASH 2012, abstract 163.