Venetoclax-obinutuzumab bij eerder onbehandelde CLL: resultaten van de CLL14-studie na 6 jaar follow-up

De combinatie van venetoclax-obinutuzumab (Ven-Obi) met een vaste duur van één jaar vormt een standaardbehandeling voor patiënten met eerder onbehandelde chronische lymfatische leukemie (CLL). In de CLL14-studie is eerder de werkzaamheid en verdraagbaarheid van Ven-Obi al aangetoond bij patiënten met CLL en bijkomende aandoeningen. Tijdens de EHA 2023 werden de bijgewerkte langetermijnresultaten na 6 jaar van de CLL14-studie gepresenteerd, waarbij alle patiënten de studiebehandeling gedurende ≥5 jaar hadden stopgezet.

In veel studies die een aanpak met een vaste duur gebruiken, is er vrijwel geen toxiciteit meer na de behandeling zodra patiënten in staat zijn om van de behandeling af te komen. Dit geldt zowel voor chemo-immunotherapie als Ven-Obi. De mogelijkheid om de behandeling op een bepaald moment te stoppen en op die manier toxiciteit te vermijden, is een duidelijk voordeel vergeleken met elke vorm van continue behandeling in deze setting.

Studieopzet

Patiënten met eerder onbehandelde CLL en bijkomende aandoeningen werden 1:1 gerandomiseerd naar 12 cycli venetoclax met 6 cycli obinutuzumab, of 12 cycli chlorambucil met 6 cycli obinutuzumab (Clb-Obi). Het primaire eindpunt was door onderzoekers vastgestelde progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Secundaire eindpunten waren veiligheid, minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD), tijd tot de volgende behandeling (‘time to next treatment’, TTNT) en algehele overleving (‘overall survival’, OS). Na beëindiging van hun behandeling worden de werkzaamheid en veiligheid van de behandeling bij behandelde patiënten gedurende langere tijd gevolgd.

Resultaten

Van de 432 geïncludeerde patiënten werden er 216 gerandomiseerd naar Ven-Obi en 216 naar Clb-Obi. Bij een mediane follow-up van 76,4 maanden (IQR: 52,5-80,5) bleef de PFS superieur na Ven-Obi in vergelijking met Clb-Obi (mediaan 76,2 vs. 36,4 maanden; HR 0,40 [95%-BI] 0,40 [0,31-0,52]; p<0,0001). 6 jaar na randomisatie was de geschatte door onderzoekers beoordeelde PFS 53,1% na Ven-Obi, en 21,7% na Clb-Obi. Progressieve ziekte trad op in 67 gevallen in de Ven-Obi-arm (met 39 tweedelijns behandelingen) en in 141 gevallen in de Clb-Obi arm (met 103 tweedelijns behandelingen). De TTNT was significant langer na Ven-Obi (6-jaars TTNT: 65,2% vs. 37,1%; HR [95%-BI]: 0,44 [0,33-0,58]; p<0,0001). In beide armen waren Bruton’s tyrosinekinase (BTK)-remmers de meest voorkomende tweedelijns behandelingen (61,5% in de Ven-Obi arm vs. 55,4% in de Clb-Obi arm).

Het verschil in PFS en TTNT tussen beide armen bleef in alle risicogroepen behouden. Dat gold ook voor patiënten met een TP53-mutatie/-deletie (mediane PFS 51,9 vs. 20,8 maanden; mediane TTNT 57,3 vs. 29,0 maanden) en een ongemuteerde IGHV-status (mediane PFS 64,8 vs. 26,9 maanden; mediane TTNT 85,4 vs. 40,6 maanden). Bij multivariate analyse werden TP53-deletie/-mutatie, ongemuteerde IGHV en een lymfekliergrootte ≥5 cm als onafhankelijke negatieve prognostische factoren voor PFS vastgesteld bij patiënten die met Ven-Obi waren behandeld. Vijf jaar na afronding van de behandeling hadden 17 patiënten (7,9% van de ‘intention-to-treat’-populatie) in de Ven-Obi arm nog steeds een ondetecteerbare MRD (<10^-4 met NGS in perifeer bloed), 22 (10,2%) hadden  een lage (L)-MRD (≥10^-4 en <10^-2) en 23 (10,6%) een hoge (H)-MRD (≥10^-2), vergeleken met 4 (1,9%) uMRD, 9 (4,2%) L-MRD en 18 (8,3%) H-MRD in de Clb-Obi arm. In totaal werden 48 sterfgevallen gerapporteerd in de Ven-Obi-arm (9 PD-gerelateerd) en 70 in de Clb-Obi-arm (26 PD-gerelateerd). Het OS-percentage na 6 jaar was 78,7% na Ven-Obi en 69,2% na Clb-Obi (HR [95%-BI]: 0,69 [0,48-1,01]; p=0,052). Tweede primaire maligniteiten werden gerapporteerd bij 30 patiënten in de Ven-Obi-arm en 18 in de Clb-Obi-arm. 6 jaar na randomisatie waren de cumulatieve incidenties respectievelijk 14,2% en 8,5% (p=0,071). Deze verschillen waren niet statistisch significant. In de Ven-Obi-arm werden twee Richter-transformaties gemeld ten opzichte van 4 in de Clb-Obi arm. Nieuwe veiligheidssignalen werden niet waargenomen.

Conclusie

De gepresenteerde gegevens bevestigen het lange termijn PFS-voordeel van de behandeling met Ven-Obi met een vaste duur in vergelijking met Clb-Obi. Dit voordeel geldt tevens voor patiënten met hoog-risico CLL. Vijf jaar na afronding van Ven-Obi bleef meer dan de helft van de patiënten in remissie en meer dan 60% had geen tweedelijnsbehandeling nodig. Daarmee is het Ven-Obi-regime met een vaste duur van één jaar voor patiënten met CLL en bijkomende aandoeningen te beschouwen als een effectieve behandeloptie.

Referentie

Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Venetoclax-obinutuzumab for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: 6-year results of the randomized CLLL14-study. Gepresenteerd tijdens EHA 2023; abstract S145.