preheader NTVH

header website

Toevoeging van venetoclax aan bortezomib/dexamethason verslechtert algehele overleving van patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

De progressievrije overleving van patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom werd significant verlengd door de toevoeging van venetoclax aan bortezomib in de BELLINI fase III-studie. Ook het responspercentage bij deze patiënten met venetoclax was hoger. Deze voordelen gingen echter gepaard met een significant slechtere overleving van de patiënten met de experimentele triplet-behandeling. Het merendeel van de overlijdensgevallen was geassocieerd met infecties en/of ziekteprogressie, met name tijdens de eerste 6 maanden van de studie.

Achtergrond

Ondanks grote vooruitgang in de behandeling van patiënten met multipel myeloom (MM) is de ziekte nog altijd niet te genezen en zal het grootste deel van de patiënten uiteindelijk refractair worden voor alle beschikbare behandelingen. Er is dus nog altijd een behoefte aan alternatieve behandelstrategieën voor patiënten met recidiverend/refractair (RR)MM.
Veranderingen in apoptotische signaalroutes zijn kenmerkend voor vele soorten kanker. Bcl2 speelt een belangrijke rol in het behouden van de homeostase in de normale setting, en in de overleving van cellen in het geval van kanker. Venetoclax is een ‘small molecule’ Bcl2-remmer, die apoptose kan induceren bij kankercellen die voor hun overleving afhankelijk zijn van het pro-apoptotische eiwit. Venetoclax wordt momenteel gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie. Naar aanleiding van preklinische studies, waarin venetoclax apoptose kon induceren bij myeloomcellen, werden fase I- en II-studies gedaan naar venetoclax-monotherapie of in combinatie met dexamethason of bortezomib. In deze studies werd duidelijk dat venetoclax klinisch effectief was, vooral bij patiënten met de translocatie t(11;14). De gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III BELLINI-studie was opgezet om de effectiviteit te onderzoeken van het toevoegen van venetoclax aan bortezomib en dexamethason bij RRMM-patiënten.

Resultaten

Voor de huidige studie werden 291 RRMM-patiënten geïncludeerd, die 1-3 eerdere behandelingen hadden ondergaan en die niet refractair waren voor proteasoomremming. De patiënten werden gerandomiseerd toegewezen (2:1) aan venetoclax (800 mg/dag) of placebo, beide in combinatie met bortezomib en dexamethason (Bd). Cycli 1-8 bestonden uit 21 dagen bortezomib (1,3 mg/m2) op dagen 1, 4, 8 en 11 en dexamethason (20 mg) op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12. Vanaf cyclus 9 was de cyclusduur verlengd tot 35 dagen met bortezomib (1,3 mg/m2) op dagen 1, 8, 15 en 22, en dexamethason (20 mg) op de dagen 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 en 23. Primair eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) vastgesteld door een onafhankelijke onderzoekscommissie.
Mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 66 jaar en 53% had ISS II/III ziekte. Het mediaan aantal voorgaande behandelingen was 2. Twee derde van de patiënten had eerder een stamceltransplantatie ondergaan, 70% was eerder behandeld met een proteasoomremmer (PI), 68% had eerder een immuunmodulator (IMiD) gekregen, en 41% had zowel een PI als een IMiD gehad. Bij 18% van de patiënten was sprake van hoog-risico cytogenetica, 13% had een t(11;14) en 79% had een hoge Bcl2-expressie op immuunhistochemie (IHC).
Het primaire eindpunt van de studie werd gehaald middels een verdubbeling van de mediane PFS bij de toevoeging van venetoclax aan Bd (22,4 maanden versus 11,5 maanden; HR 0,630 [95%-BI 0,443-0,897]; p=0,01). Dit effect op PFS was het meest uitgesproken bij patiënten met translocatie t(11;14) (HR 0,110 [95%-BI 0,022-0,560]). Daarentegen werd geen verschil gevonden in PFS tussen de onderzoeksarmen bij patiënten met hoog-risico cytogenetica (HR 1,206 [95%-BI 0,577-2,520]). Ook het objectief responspercentage (ORR) was significant hoger in de groep met de venetoclax-combinatie (82% versus 68%; p<0,01). Dit gold ook voor het percentage zeer goede partiële respons of beter (≥VGPR, 59% versus 36%; p<0,01) en het percentage patiënten met ondetecteerbare minimale restziekte (13% versus 1%).
Er was echter sprake van meer overleden patiënten in de venetoclax-arm, resulterend in een inferieure algehele overleving (OS) vergeleken met Bd (HR 2,027 [95%-BI 1,042-3,945]). Het negatieve effect op OS door het toevoegen van venetoclax was het duidelijkst te zien bij patiënten met hoog-risico cytogenetica, patiënten met verder gevorderde ziekte, en bij patiënten zonder t(11;14) of met lage Bcl2-waarden. Bij patiënten met een t(11;14) werd door de onderzoekers wel een trend gevonden die duidt op een betere OS met de venetoclax-combinatie (HR 0,343 [95%-BI 0,031-3,842]). Er was in totaal sprake van 51 doden in de studiepopulatie: 40 (21%) in de venetoclax-arm en 11 (12%) in de referentie-arm. De meest voorkomende doodsoorzaak was ziekteprogressie (40% met venetoclax en 64% in de controle-arm). Van de 14 behandelingsgerelateerde sterfgevallen gerapporteerd in de studie (overlijden tijdens behandeling of ≤30 dagen na de laatste dosis) bevonden 13 zich in de venetoclax-arm (8 als gevolg van infectie, 2 door ziekteprogressie) vergeleken met 1 (ziekteprogressie) in de controle-arm.
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen (venetoclax-Bd versus Bd) waren diarree (58% versus 48%), misselijkheid (36% versus 22%), constipatie (34% versus 31%) en vermoeidheid (31% versus 32%). De meest voorkomende graad 3/4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren neutropenie (18% versus 7%), pneumonie (16% versus 9%), trombocytopenie (15% versus 30%) en anemie (beide 15%). Tweemaal zoveel patiënten in de venetoclax-arm staakten de behandeling als gevolg van een behandelingsgerelateerde bijwerking.

Conclusies

Hoewel de toevoeging van venetoclax aan bortezomib-dexamethason de PFS en de percentages ORR, ≥VGPR en MRD-negativiteit significant verbeterde, is de toename van sterfgevallen voldoende reden om deze behandelstrategie niet zonder meer toe te passen. Bij patiënten met t(11;14) was sprake van een positieve trend qua overleving. Dit suggereert dat een biomarker-gedreven aanpak, die zich richt op deze subgroep van patiënten, de volgende stap zou kunnen zijn voor venetoclax bij MM.

Referentie

Kumar S, Harrison S, Cavo M, et al. A phase 3 study of venetoclax or placebo in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract LB2601.

Spreker Shaji Kumar

Kumar

Shaji Kumar, MD, PhD, Mayo Clinic, Rochester, MN, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven