Gentherapie met etranacogene dezaparvovec bij patiënten met matige tot ernstige hemofilie B met reeds aanwezige anti-capside neutraliserende antilichamen
De fase III-studie HOPE-B evalueerde de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van een eenmalige dosis etranacogene dezaparvovec bij matig ernstige tot ernstige mannelijke hemofilie B-patiënten. Etranacogene dezaparvovec is een gentherapie die de Padua-variant van factor IX (FIX) bevat, welke wordt afgeleverd door de virale vector verwant aan het adeno-geassocieerde virus serotype 5 (AAV5). In week 26 na de dosistoediening had de meerderheid van patiënten een gemiddelde FIX-activiteit van 37,2%. Na een eenmalige dosis van etranacogene dezaparvovec steeg de FIX-activiteit in week 26 tot een niveau vergelijkbaar met mild tot normaal, ongeacht reeds bestaande anti-capside neutraliserende antilichamen (‘neutralizing antibodies’, Nab’s). Als gevolg daarvan waren patiënten in staat om hun profylactische behandeling te staken en nam de incidentie van bloedingen bij een meerderheid van de patiënten significant af.
Achtergrond
Van oudsher was de behandeling van hemofilie B beperkt tot regelmatige profylactische intraveneuze infusies met factor IX-concentraat. Etranacogene dezaparvovec is een gentherapie ontwikkeld uit de combinatie van de virale vector verwant aan het adeno-geassocieerde virus serotype 5 (AAV5) met de Padua-variant van factor IX (FIX), die een leverspecifieke promotor bevat. In eerdere fase I-studies is aangetoond dat AAV5 kan leiden tot een stabiele expressie van FIX na 4,5 tot 5 jaar, zonder bijwerkingen op de langere termijn. In de daaropvolgende fase IIb-studie liet een eenmalige dosis etranacogene dezaparvovec een FIX-activiteit van 41% zien 1 jaar na dosistoediening. HOPE-B is een lopende, open-label, eenarmige, internationale fase III-studie, waarin de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van etranacogene dezaparvovec worden onderzocht bij mannelijke patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie B met reeds bestaande titers van anti-AAV5 neutraliserende antilichamen (‘neutralizing antibodies’, NAb’s). De deelnemers waren volwassen mannen met een baseline FIX-activiteit van ≤2%, die eerder gedurende tenminste 2 maanden continue profylaxe hadden ontvangen. De patiënten werden gedurende een aanloopperiode van 6 maanden gescreend op bloedingen en FIX-activiteit, waarna aan de deelnemers een eenmalige intraveneuze dosis van 2x1013 gc/kg etranacogene dezaparvovec werd gegeven. Patiënten werden uitgesloten van de studie indien zij waren blootgesteld aan FIX-remmers of een actieve hepatitis B/C of hiv-infectie hadden. Co-primaire eindpunten van deze studie waren FIX-activiteit 26 en 52 weken na de dosistoediening en jaarlijkse bloedingsfrequentie na 52 weken in vergelijking tot de aanloopperiode. Secundaire eindpunten waren bloedingsfrequentie, FIX-consumptie, bijwerkingen en correlatie van niveaus van FIX-activiteit met pre-AMT-061 anti-AAV5 Ab titer gedurende een follow-up van 26 weken.
Resultaten
Van de 75 gescreende patiënten werden er 67 toegelaten tot de aanloopperiode. Vierenvijftig patiënten ontvingen uiteindelijk een dosering en voltooiden de follow-upperiode van 26 weken. De gemiddelde leeftijd van deze patiënten (±standaarddeviatie, SD) was 41,5 (±15,8) jaar. Meer dan 80% van de deelnemers had ernstige hemofilie B (FIX-activiteit <1%) en meer dan de helft van de deelnemers had een eerdere infectie met hepatitis B of C. In totaal kregen 38 (70,4%) patiënten bloedingen (n=123) gedurende de aanloopperiode, ondanks profylaxe. Bij baseline hadden 23 (42,6%) patiënten NAb’s voor AAV5 (maximale titer: 3.212,3). In week 26 was de FIX-activiteit gestegen naar een gemiddelde (±SD; laag-hoog) van 37,2% (±19,6; 1,0-97,1). Dit komt overeen met een verandering ten opzichte van baseline met 36,0% (±19,7; 0-96,1; p<0,0001). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in de follow-up na 26 weken, waarbij één patiënt een vergelijkbaar niveau van FIX-activiteit vertoonde na 18 maanden. Er werd geen correlatie gevonden tussen reeds bestaande NAb’s en FIX-activiteit tot een titer van 678,2 (R2=0,078), hoewel één patiënt met een NAb-titer van 3.212,3 niet reageerde op behandeling.
In totaal meldden 39 (72,2%) patiënten 0 bloedingen in de eerste 26 weken na behandeling. De overige 15 patiënten meldden in totaal 21 bloedingen. In vergelijking tot de aanloopperiode was het totale aantal bloedingen na 26 weken follow-up gedaald met 83%. Het totale aantal behandelde bloedingen was gedaald met 91%, waardoor 96,3% van de patiënten hun profylaxe met succes konden staken.
Ook de secundaire eindpunten waren gunstig met een daling van de gemiddelde (±SD) jaarlijkse FIX-consumptie (IU/jaar/patiënt) van 292.304 (±171.079) gedurende de aanloopperiode naar 12.622 (±36.466) in week 26. Dit komt overeen met een reductie van 96%. In totaal rapporteerden 37 (68,5%) patiënten na behandeling, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen (‘treatment related adverse events’, TRAE’s) van elke graad, waarvan de meeste mild waren (81,5%). De meest voorkomende TRAE’s waren griepachtige verschijnselen (13,0%) en hoofdpijn (13,0%). Er werden geen FIX-remmers gemeld en er werd geen relatie gevonden tussen het bijwerkingenprofiel en de NAb-titer. Verder waren er geen overlijdensgevallen en er werden geen ernstige TRAE’s gerapporteerd. Infusiegerelateerde reacties traden op bij 7 patiënten en leidde bij 1 van die patiënten vervolgens tot het beëindigen van deelname aan de studie. In totaal ontwikkelden 9 patiënten een aan de behandeling gerelateerde stijging van leverenzymen en ontvingen zij steroïden volgens protocol. Alle patiënten stopten voor week 26 met het gebruik van steroïden en de FIX-activiteit bleef binnen in het milde bereik.
Conclusies
Na een eenmalige dosering van etranacogene dezaparvovec steeg de FIX-activiteit tot een niveau vergelijkbaar met het milde tot normale bereik na 26 weken, zonder noodzaak voor immunosuppressie. Dit gold ook voor patiënten met reeds bestaande anti-AAV5 NAb’s. Als gevolg daarvan waren patiënten in staat om hun profylactische behandeling te staken en daalde de incidentie van bloedingen significant bij een meerderheid van de patiënten. Tot slot was het bijwerkingenprofiel in deze studie vergelijkbaar met bevindingen uit eerdere AAV5-studies.
Referentie
Pipe SW, et al. First Data from the Phase 3 HOPE-B Gene Therapy Trial: Efficacy and Safety of Etranacogene Dezaparvovec (AAV5-Padua hFIX variant; AMT-061) in Adults with Severe or Moderate-Severe Hemophilia B Treated Irrespective of Pre-Existing Anti-Capsid Neutralizing Antibodies. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract LBA-6.
