Bevestigde effectiviteit van ciltacabtagene autoleucel met langere follow-up in de CARTITUDE-1-studie
De CARTITUDE-1-studie includeerde volwassen patiënten met multipel myeloom, die ten minste drie eerdere behandellijnen hadden gekregen of refractair waren tegen zowel een immuunmodulatoir middel als een proteasoomremmer. In deze zwaar voorbehandelde patiënten bleek een enkele infusie met ciltacabtagene autoleucel na een langere follow-up te leiden zowel tot vroege, diepe als duurzame responsen, zonder nieuwe toxiciteitssignalen.
Inleiding
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) is een chimere antigeenreceptor (CAR)-T-celbehandeling met twee op B-cel maturatie-antigeen (BCMA)-gerichte antilichamen. CARTITUDE-1 is een fase Ib/II-studie waarin cilta-cel werd onderzocht bij patiënten met zwaar voorbehandeld recidief/refractair multipel myeloom (RRMM). Met een mediane follow-up van 12,4 maanden na behandeling met cilta-cel was sprake van een objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) van 97% met een stringente complete respons (sCR) bij 67% van de patiënten. De 12-maandspercentages voor progressievrije overleving (‘progression-free survival, PFS) en algehele overleving (‘overall survival’, OS) waren respectievelijk 77% en 89%. Tijdens EHA 2021 presenteerde prof. Usmani een update van de resultaten van CARTITUDE-1 met een follow-up van mediaan 18 maanden.
CARTITUDE-1-studieopzet
Alle geïncludeerde patiënten hadden meetbare ziekte en ten minste 3 voorgaande behandelingen ondergaan of waren dubbel refractair voor een proteasoomremmer en een immuunmodulatoir middel (‘immunomodulatory imid drug’, IMiD). Een voorgaande behandeling met een proteasoomremmer, een IMiD en anti-CD38-gericht middel was vereist. Overbruggingstherapie (chemotherapie) was toegestaan, indien nodig, na screening en na het afereseproces. Vervolgens vond op dag -5 tot en met dag -3 conditionering plaats met cyclofosfamide 300 mg/m2 en fludarabine 30 mg/m2. Een enkele infusie met cilta-cel met een beoogde dosis van 0,75x106 (bereik: 0,5-1,0x106) CAR+ levensvatbare T-cellen/kg werd toegediend 5 tot 7 dagen na start van de conditionering (dag 1). Op 1 september 2020 hadden 97 patiënten met mediaan 6 voorgaande behandelingen cilta-cel toegediend gekregen. De mediane tijd tussen leukaferese en infusie was 29 dagen. De meeste patiënten (87,6%) waren refractair voor 3 geneesmiddelklassen en 42,3% was dit zelfs voor 5 klassen. Bijna alle patiënten (99%) waren refractair voor hun laatste behandellijn.
Update werkzaamheid
De ORR vastgesteld door een onafhankelijke commissie (primair eindpunt) was 97,9%, waarbij 80,4% van de patiënten een sCR bereikte. De mediane tijd tot de eerste respons was 1 maand (bereik: 0,9-10,7) en de mediane tijd tot de beste respons was 2,6 maanden. De responsen met cilta-cel waren duurzaam, met een mediane responsduur van 21,8 maanden. De responsen in de verschillende subgroepen waren vergelijkbaar (bereik: 95-100%). In totaal bereikte 91,8% van de patiënten die evalueerbaar waren voor minimale restziekte (‘minimal residuale disease’, MRD) en 57,7% van alle patiënten MRD-negativiteit. De mediane tijd tot het bereiken van MRD-negativiteit was 1 maand. De mediane PFS was niet bereikt voor patiënten met sCR en was 22,8 maanden voor alle patiënten. Het 18-maands PFS-percentage bij alle patiënten was 66,0% en voor patiënten met een sCR 75,9%. Het 18-maands OS-percentage bij alle patiënten was 80,9%.
Update bijwerkingenprofiel
Tijdens de langere follow-up werden geen nieuwe toxiciteitssignalen in CARTITUDE-1 gezien. In totaal overleden 21 patiënten tijdens de studie: 10 ten gevolge van progressieve ziekte, 6 ten gevolge van behandelingsgerelateerde bijwerkingen, zoals bepaald door de onderzoeker, en 5 vanwege bijwerkingen die niet aan de behandeling waren gerelateerd. Cytokinereleasesyndroom (CRS) kwam voor bij 92 van de 97 patiënten, maar was van graad 1/2 bij de meerderheid van deze patiënten (94,6%). De mediane tijd tot aan het ontstaan van CRS was 7 dagen en bij bijna alle patiënten (98,9%) herstelde dit zich binnen 14 dagen.
Er werd geen nieuwe neurotoxiciteit waargenomen en tijdens de behandelperiode traden geen extra bijwerkingen (‘treatment-emergent adverse events’, TEAE’s) op met betrekking tot beweging en neurocognitie, na de langere follow-up. Bewegings- en neurocognitieve TEAE’s kwamen voor bij 5 van de 97 patiënten. Risicofactoren waren onder meer een hoge tumorlast, graad ≥2 CRS, ICANS (‘immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome’) en hoge CAR-T-celexpansie en -persistentie. In het CARTITUDE-programma zijn strategieën geïmplementeerd om neurotoxiciteit te voorkomen of de ernst van neurotoxiciteit te verminderen. Deze strategieën omvatten onder andere het inzetten van overbruggingstherapie om de tumorlast te verlagen, vroege en agressieve behandeling van CRS en ICANS, beoordelen van het handschrift en uitgebreide monitoring. Met deze strategieën zijn meer dan 100 extra patiënten in het CARTITUDE-1-programma behandeld, waarmee het succes hiervan in het voorkomen of reduceren van het risico op dergelijke bijwerkingen is aangetoond.
Conclusie
Tijdens een langere mediane follow-upperiode van 18 maanden, leidde een enkele dosis cilta-cel tot vroege, diepe en duurzame responsen bij zwaar voorbehandelde patiënten met R/R MM. Cilta-cel heeft een beheersbaar bijwerkingenprofiel, passend bij het werkingsmechanisme, en ook tijdens de langere follow-up kwam geen nieuwe toxiciteit naar voren. Momenteel wordt cilta-cel in een vroegere behandellijn onderzocht in de fase II CARTITUDE-2- en fase III CARTITUDE-4-studies.
Referentie
Usmani S, Berdeja J, Madduri D, et al. Updated CARTITUDE-1 results of ciltacabtagene autoleucel, a B-cell Maturation antigen–directed chimeric antigen receptor T cell therapy, In relapsed/refractory multiple myeloma. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract EP964.
