Lisocabtagene maraleucel als tweede lijn voor R/R grootcellig B-cellymfoom bij niet-geschikte transplantatiepatiënten
In de fase II-studie PILOT werd lisocabtagene maraleucel (liso-cel) onderzocht als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met recidief of refractair grootcellig B-cellymfoom, die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie. In deze populatie van kwetsbare patiënten leidde behandeling met liso-cel tot substantiële en duurzame algehele en complete responsen, zonder nieuwe veiligheidsproblemen.
Als eerstelijnsbehandeling met chemo-immuuntherapie van grootcellig B-cellymfoom (LBCL) faalt, komt ongeveer de helft van de patiënten in aanmerking voor potentieel curatieve hooggedoseerde chemotherapie (HDCT) en hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor HDCT/HSCT is er geen effectieve standaardbehandeling en zijn de resultaten tot op heden slecht. Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) is een autoloog, CD19-gericht chimere antigeen receptor (CAR) T-celproduct, waarvan recent in de fase III-studie TRANSFORM superioriteit werd aangetoond ten opzichte van standaardbehandeling in de tweede lijn bij patiënten die geschikt zijn voor transplantatie. Het doel van de open-label, fase II-studie PILOT was het beoordelen van de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van liso-cel bij patiënten met recidief of refractair (R/R) LBCL na één eerdere behandellijn, die vanwege leeftijd of comorbiditeiten niet geschikt worden geacht voor HSCT.
Studieopzet
De studie includeerde volwassenen met R/R LBCL na een eerstelijnsbehandeling, die door de onderzoeker niet geschikt werden geacht voor HDCT en HSCT en voldeden aan ≥ 1 van de volgende kwetsbaarheidscriteria: leeftijd ≥ 70 jaar, ECOG-performancestatus van 2, diffusiecapaciteit voor koolmonoxide ≤ 60%, linkerventrikel ejectiefractie < 50%, creatinineklaring < 60 ml/min, of alanine aminotransferase/aspartaat aminotransferase > 2 keer de bovenlimiet van normaal. Overbruggingsbehandeling was toegestaan. Patiënten kregen lymfodepletie met cyclofosfamide en fludarabine, na 2-7 dagen gevolgd door liso-cel-infusie met een targetdosering van 100 × 106 CAR T-cellen. Het primaire eindpunt was het objectieve responspercentage (‘objective response rate’, ORR) volgens een onafhankelijke beoordelingscommissie. Alle patiënten hadden ≥ 6 maanden follow-up vanaf de eerste respons.
Resultaten
Van de 74 patiënten die leukaferese ondergingen, ontvingen 62 liso-cel. De belangrijkste redenen voor het niet ontvangen van CAR T-cellen waren overlijden of het niet langer voldoen aan de inclusiecriteria. Van de 62 behandelde patiënten ontving één patiënt een niet-conform product waardoor deze werd uitgesloten van analyse. Ten aanzien van de met liso-cel behandelde patiënten was de mediane leeftijd 74 jaar (79% ≥ 70 jaar), ontving 52% een overbruggingsbehandeling, had 61% een LDH hoger dan de bovenlimiet van normaal, had 54% refractaire ziekte en recidiveerde 21% binnen 12 maanden.
Het objectieve responspercentage was 80%, met een complete respons (CR)-percentage van 54%. De responsen waren duurzaam met een mediane responsduur van 21,7 maanden bij CR-patiënten en 12,1 maanden bij patiënten met een complete of partiële respons. De CR-percentages waren vergelijkbaar bij meerdere subgroepen. De mediane progressievrije overleving (PFS) was 9,0 maanden en de mediane eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) was 7,2 maanden. Onder patiënten die CR bereikten namen zowel de mediane PFS als de mediane EFS toe tot 22,6 maanden. De mediane algehele overleving werd niet bereikt.
De meest voorkomende graad ≥ 3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren neutropenie (48%), leukopenie (21%) en trombocytopenie (20%). Cytokine release-syndroom (CRS) van enige graad trad op bij 23 patiënten (38%), waarvan slechts één van graad 3 was. Van de 16 patiënten met CRS die tocilizumab kregen, ontvingen 15 patiënten daarvan slechts één dosering. Er werden geen profylactische corticosteroïden gebruikt en geen van de patiënten had vasopressoren nodig. Neurologische bijwerkingen van enige graad traden op bij 31% van de patiënten, waarvan 5% van graad 3. Er deed zich geen CRS graad 4 of 5 neurotoxiciteit voor. Langdurige cytopenieën van graad ≥ 3 traden op bij 18 patiënten (30%) en infecties van graad ≥ 3 werden gemeld bij 4 patiënten (7%). Er was sprake van 2 COVID-19-gerelateerde sterfgevallen. Er waren geen meldingen van tweede primaire maligniteiten, macrofaagactiveringssyndroom of tumorlysissyndroom in de periode < 90 dagen na liso-cel-infusie.
Conclusie
Liso-cel als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met R/R LBCL die niet in aanmerking kwamen voor HSCT, liet hoge responspercentages zien met een duurzame respons bij CR-patiënten. In alle vooraf gespecificeerde subgroepen werd respons waargenomen. Ondanks de leeftijd en comorbiditeit van de populatie, waren er geen nieuwe veiligheidssignalen. De incidenties van graad 3 CRS en neurologische bijwerkingen waren laag. Graad 4 of 5 bijwerkingen deden zich niet voor. Deze resultaten ondersteunen liso-cel als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met LBCL, die niet in aanmerking komen voor HSCT. Bovendien vormen ze een aanvulling op de eerdere resultaten van de TRANSFORM-studie bij patiënten met R/R LBCL, die wel voor HSCT in aanmerking kwamen. Daaruit blijkt dat liso-cel geschikt is voor een brede populatie van patiënten met R/R LBCL.
Referentie
Sehgal A, et al. Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) as second-line therapy for R/R large B-cell lymphoma (LBCL) in patients not intended for HSCT: primary analysis from the phase 2 PILOT study. Gepresenteerd tijdens EHA 2022, abstract S258.
