Vijfjaars follow-updata van RESONATE-2 bevestigen aanhoudend klinisch voordeel van ibrutinib als eerstelijnsbehandeling van CLL

Geüpdatete resultaten van de RESONATE-2-studie tonen een aanhoudend klinisch voordeel van ibrutinib over chloorambucil in termen van progressievrije en totale overleving bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie. Een langdurige behandeling met ibrutinib is haalbaar en wordt goed verdragen; na een follow-up van meer dan 66 maanden was meer dan de helft van de patiënten in de ibrutinib-arm nog steeds onder behandeling.

Achtergrond

De RESONATE-2-studie is een fase III-studie waarin de effectiviteit en toxiciteit van ibrutinib wordt vergeleken met die van chloorambucil bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL). Eerder toonde deze studie al aan dat ibrutinib superieur is ten opzichte van chloorambucil. Omdat ibrutinib een continue therapie is, is het evalueren van de effectiviteit en bijwerkingen op de lange termijn van groot belang voor de klinische praktijk. Tedeschi presenteerde tijdens EHA 2019 de resultaten van de RESONATE-2-studie met een mediane follow-up van meer dan 5 jaar.

Studie-opzet

In RESONATE-2 werden 269 patiënten met onbehandelde CLL/SLL van 65 jaar of ouder gerandomiseerd tussen ibrutinib (420 mg eenmaal daags continu tot aan progressie of onacceptabele toxiciteit) of chloorambucil (0,5 mg/kg tot max 0,8 mg/kg op dag 1 en 15 van 28-daagse cycli). Zesenzeventig patiënten met progressie op chloorambucil gingen naar de ibrutinib-arm in de PCYC-116-extensiestudie. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), met totale overleving (‘overall survival’, OS), objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) en toxiciteit als belangrijkste secundaire eindpunten. Voor de langetermijn follow-up werd de effectiviteit gemeten door de onderzoekers met behulp van een gemodificeerde versie van de 2008 International Workshop on Chronic Lymphocytic leukemia (iwCLL)-criteria.

Resultaten

De baselinekarakteristieken van patiënten in de RESONATE-2-studie waren vergelijkbaar in beide armen. De gemiddelde leeftijd was 73 jaar en circa 40% van de patiënten had een ECOG-performancestatus 0. Een derde van de patiënten had een CIRS-score hoger dan 6 en 45% had een Rai-stadium III of IV. Iets meer dan de helft van het studiecohort had een hoog prognostisch risico, gedefinieerd als de aanwezigheid van een TP53-mutatie, een 11q-deletie (del(11q)) en /of ongemuteerd IGHV. De mediane duur van de ibrutinib-behandeling ten tijde van de analyse bedroeg 57,1 maanden met 65% en 27% van de patiënten met respectievelijk meer dan 4 en meer dan 5 jaar behandeling. Ten tijde van de analyse was 58% nog steeds op ibrutinib. Bijwerkingen waren de voornaamste reden om de behandeling te staken (21%), gevolgd door ziekteprogressie en overlijden (beide 6%).
Na een mediane follow-up van 5 jaar (spreiding 0,1-66 maanden) werd het PFS-voordeel met ibrutinib ten opzichte van chloorambucil vastgesteld met een HR van 0,146 [95%-BI 0.098-0.218]. Na 5 jaar was 70% van de patiënten in de ibrutinib-arm nog in leven en vrij van progressie in vergelijking met 12% in de chloorambucil-arm. Van de 21 patiënten met progressie in de ibrutinib-arm vertoonden er 8 progressie terwijl zij nog actief werden behandeld met ibrutinib. Het PFS-voordeel met ibrutinib was consistent in subgroepen van patiënten met hoog-risico cytogenetische kenmerken. Ibrutinib verlengde de PFS in vergelijking met chloorambucil bij patiënten met ongemuteerd IGHV (HR 0,11 [95%-BI 0,06-0,19]) en bij patiënten met del(11q) (HR 0,03 [95%-BI 0,01-0,11]). Ook patiënten met hoog-risico cytogenetica (ongemuteerd IGHV, del(11q) en/of TP53-mutatie) hadden een langere PFS met ibrutinib dan met chloorambucil (HR 0,08 [95%-BI 0,05-0,15]).
De diepte van de responsen op ibrutinib verbeterden met een langere tijdsduur: na 18 maanden was de complete respons (CR) 10%, terwijl dit na 3 jaar 20% en na 5 jaar 30% was. De 5-jaarsupdate van RESONATE-2 bevestigde tevens de langere OS met ibrutinib versus chloorambucil. De 5-jaars OS met ibrutinib bedroeg 83%, en was hiermee 15% hoger dan de 68% met chloorambucil (HR 0,450 [95%-BI 0,266-0,761]).
De meest voorkomende bijwerkingen graad 3 of hoger waren neutropenie (13%), pneumonie (12%), hypertensie (8%), anemie (7%), atriumfibrilleren (5%) en cataract (5%). De incidentie van de meeste van deze bijwerkingen daalde echter met de tijd, evenals de noodzaak tot dosisreducties vanwege graad ≥3-bijwerkingen. Deze laatste daalde van 5% in jaar 0-1 tot 1% in jaar 3-4 en 0 in jaar 4-5. Bijwerkingen van elke graad die aanleiding gaven de ibrutinib-behandeling te discontinueren kwamen voor bij 7% in jaar 0-1, bij 6% in jaar 1-2, bij 5% in jaar 2-3, bij 6% in jaar 3-4 en bij 1% in jaar 4-5. Belangrijk was dat patiënten die de ibrutinib-behandeling discontinueerden nog steeds respondeerden op volgende CLL-behandelingen, inclusief immuuntherapie en idelalisib.

Conclusie

Deze langetermijn follow-updata van de RESONATE-2-studie met een mediane follow-up van meer dan 5 jaar laten een aanhoudend voordeel zien van ibrutinib op PFS en OS ten opzichte van chloorambucil als eerstelijnsbehandeling voor niet-fitte CLL-patiënten. Na 5 jaar was 70% van de met ibrutinib behandelde patiënten nog steeds in leven en progressievrij. Het aantal patiënten met ziekteprogressie tijdens ibrutinib-behandeling was zeer laag met 8. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gerapporteerd en de incidentie van bijna alle bijwerkingen daalde in de tijd. Na 5 jaar follow-up werden 6 op de 10 patiënten nog steeds behandeld met ibrutinib.

Referentie

Tedeschi A, Burger J, Barr P, et al. Five-year follow-up of patients receiving ibrutinib for first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S107.