Onderhoudstherapie met bortezomib en thalidomide na stamceltransplantatie zorgt voor significante verlenging van progressievrije overleving bij patiënten met multipel myeloom
Uit resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie van de Spaanse myeloomgroep (PETHEMA/GEM) blijkt dat het toevoegen van bortezomib aan thalidomide als onderhoudstherapie na stamceltransplantatie bij patiënten met multipel myeloom zorgt voor een significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’; PFS) in vergelijking met onderhoudstherapie met thalidomide alleen of met interferon alfa-2b (alfa2-IFN) zonder hierbij te zorgen voor extra toxiciteit. Dit voordeel van bortezomib werd echter alleen gezien in de subgroep van patiënten met een goed-risico cytogenetisch profiel.
Het behalen van een complete remissie na autologe stamceltransplantatie (ASCT) is de cruciale stap voor een langdurige respons en een langere overleving bij patiënten met multipel myeloom. Uit 2 klinische studies met posttransplantatie-onderhoudstherapie met lenalidomide blijkt dat deze onderhoudstherapie zorgt voor en significante verlenging van de PFS en totale overleving (‘overall survival’; OS) bij deze patiënten. De positie van onderhoudstherapie in deze setting is echter tot op heden niet volledig duidelijk en ook de mogelijke rol van bortezomib hierin is nog niet opgehelderd. In dit licht werd een gerandomiseerde fase III-studie opgezet waarbij nieuw-gediagnosticeerde patiënten van 65 jaar of jonger met symptomatisch multipel myeloom werden gerandomiseerd tussen inductietherapie met thalidomide/dexamethason (TD), bortezomib/thalidomide/dexamethason (VTD) of VBMCP/VBAD/bortezomib (VBMCP/VBAB/B), gevolgd door ASCT met MEL-200 en een tweede randomisatie tussen onderhoudstherapie met thalidomide/bortezomib (TV), thalidomide (T) of alfa2-IFN. De primaire uitkomstmaat van de studie was PFS, terwijl secundaire doelstellingen onder andere de toename in het responspercentage, OS en veiligheid omvatten.
De onderhoudstherapie in de studie bestond uit TV (thalidomide 100 mg eenmaal daags plus een cyclus bortezomib van 1,3 mg/m2 op dag 1, 4, 8 en 11 iedere 3 maanden) versus T (thalidomide-monotherapie 100 mg dagelijks) versus alfa2-IFN (alfa2b-IFN subcutaan 3 MU driemaal per week). De geplande duur van de onderhoudstherapie was 3 jaar, behalve wanneer men ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit vaststelde.
Van 1 februari 2007 tot 27 januari 2011 werden 266 patiënten gerandomiseerd in de onderhoudsfase van de studie (TV: 89, T: 87, alfa2-IFN: 90). Patiëntkarakteristieken bij diagnose, zoals leeftijd, M-proteïne-type, ISS-stagering, cytogenetica en de aanwezigheid van extramedullaire plasmacytomen, alsmede het inductietherapieregime (VTD, TD of VBMCP/VBAD/B) en het diagnose-randomisatie-interval waren goed gebalanceerd tussen de 3 onderzoeksgroepen in de studie. Op het moment van randomisatie voor de onderhoudstherapie had 51% van de patiënten een complete respons (CR), 12% een ‘near CR’, 34% een partiële respons, zag men bij 2% een moleculaire respons en stelde men bij 1% stabiele ziekte vast.
De toename in CR tijdens de onderhoudstherapie bedroeg 21% voor TV, 15% voor T en 15% voor alfa2-IFN. Na een mediane follow-upperiode van 34,9 maanden was de PFS na TV significant langer dan bij T en alfa2-IFN (slide 2; p=0,0009). Dit PFS-voordeel vertaalde zich echter niet in een langere OS voor patiënten in de TV-groep. Uit de studie bleek verder dat er een tendens was voor een kortere PFS bij patiënten met een hoger-risico cytogenetisch profiel (t[4;14], t[14;16] en/of del17p) (p=0,10) en hun OS was significant korter (p=0,03). Het toevoegen van bortezomib aan de onderhoudstherapie had hierop geen effect.
Graad 3- en 4-hematotoxiciteit was vergelijkbaar voor de 3 onderzoeksgroepen (22,2% versus 16% versus 21,8%), al stelde men wel significant meer graad 3/4-trombocytopenie vast in de TV-groep ten opzichte van patiënten die alleen thalidomide kregen (10% versus 2%; p=0,01). Perifere neuropathie (PN) stelde men vast bij 1% van de patiënten in de alfa2-IFN-groep en bij respectievelijk 34% en 45% van de met thalidomide en TV behandelde patiënten. De geobserveerde PN was echter overwegend graad 2 en er werd geen graad 4-PN gerapporteerd.
Dosisverlaging van TV, T en alfa2-IFN was noodzakelijk voor respectievelijk 33%, 27% en 11% van de patiënten. Discontinuering van de onderhoudstherapie ten gevolge van toxiciteit was nodig bij respectievelijk 20%, 33% en 18% van de met alfa2-IFN, T en TV behandelde patiënten.
Samengevat blijkt uit deze studie dat de toevoeging van bortezomib aan thalidomide als onderhoudstherapie voor patiënten met multipel myeloom resulteert in een significante verhoging van de PFS in vergelijking met thalidomide-monotherapie of alfa2-IFN, zonder hierbij een verhoging van de toxiciteit te veroorzaken. Bij patiënten met een hoog-risico cytogenetisch profiel had de toevoeging van bortezomib echter geen effect.
Referentie
Rosiñol L, Oriol A, Teruel AI, et al. Maintenance therapy after stem-cell transplantation for multiple myeloma with bortezomib/thalidomide vs. thalidomide vs. alfa2b-interferon: final results of a phase III Pethema/GEM randomized trial. Presented at ASH 2012, abstract 334.
