Tweedelijns tisagenlecleucel gelijkwaardig aan standaardbehandeling voor recidiverend of refractair agressief non-Hodgkin-lymfoom

Hoewel de CAR-T celtherapie tisagenlecleucel (tisa-cel) eerder effectief is gebleken in de derdelijns behandeling van patiënten met agressief non-Hodgkin lymfoom, heeft een analyse van de fase III BELINDA-studie nu aangetoond dat tisa-cel de eventvrije overleving niet kon verbeteren ten opzichte van de standaardbehandeling als tweedelijns behandeling voor patiënten met recidief of refractair agressief B-cel non-Hodgkin-lymfoom.

Tot op heden hebben patiënten met agressieve non-Hodgkin-lymfomen (aNHL’s) die binnen twaalf maanden na eerstelijnsbehandeling recidief of refractair zijn nog steeds een zeer slechte prognose. De standaard (‘standard of care’, SOC) tweedelijnsbehandeling voor deze patiënten bestaat uit op platinum gebaseerde immunochemotherapie (PCT), gevolgd door een hoge dosis chemotherapie en autologe hematopoiëtische celtransplantatie (aHCT). Meer dan de helft van de patiënten kan echter geen aHCT krijgen wegens onvoldoende respons op PCT.

Tisagenlecleucel (tisa-cel) is een autologe anti-CD19 CAR-T-celtherapie die is goedgekeurd voor de behandeling van recidief of refractair diffuus grootcellig B-cel lymfoom (‘relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma’, R/R DLBCL) na ten minste twee behandelingslijnen. BELINDA is een wereldwijde, gerandomiseerde fase III-studie die de veiligheid en werkzaamheid van tisa-cel vergelijkt met de huidige SOC bij patiënten met R/R aNHL binnen twaalf maanden na eerstelijnstherapie.

BELINDA studieopzet

Volwassenen met histologisch bevestigd R/R aNHL binnen 12 maanden na eerstelijns chemo-immunotherapie kwamen in aanmerking voor deelname aan deze studie. Alle patiënten ondergingen leukaferese voor tisa-cel productie en werden 1:1 gerandomiseerd naar tisa-cel (Arm A) of SOC (Arm B). Patiënten in de tisa-cel arm kregen optionele overbruggingstherapie (door de onderzoeker te kiezen uit protocol-gedefinieerde PCT-regimes) gevolgd door lymfodepletie (LD; over het algemeen fludarabine 25 mg/m²/dag + cyclofosfamide 250 mg/m²/dag gedurende 3 dagen) en gevolgd door een enkele tisa-cel infusie (0,6-6×10⁸ CAR-T cellen). Patiënten in de SOC-arm kregen een PCT-regime naar keuze van de onderzoeker, gevolgd door een HCT in responders of een tweede PCT in non-responders.

Beoordeling van de ziekte werd uitgevoerd na 6 en 12 weken, en vervolgens gepland om de 3 maanden voor jaar 1, en om de 6 maanden voor jaar 2. Het primaire eindpunt was eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS), gedefinieerd als tijd vanaf de randomisatie tot stabiele ziekte (‘stable disease’, SD), of progressieve ziekte (‘progressive disease’, PD) op of na de beoordeling van week 12, of overlijden op enig tijdstip. SD/PD op week 6 werd niet beschouwd als een event in elke arm. Bij de evaluatie in week 6 van Arm A werd de ziektelast voor de tisa-cel infusie en na de overbruggingstherapie, indien toegediend, geëvalueerd. Bij de evaluatie in week 6 van Arm B werd bepaald of de respons voldoende was voor een HCT, of dat een tweede PCT-regime nodig was voorafgaand aan een aHCT.

Resultaten

In totaal werden 162 patiënten gerandomiseerd naar tisa-cel en 160 patiënten naar SOC. Ongeveer een derde van de patiënten was ≥65 jaar, respectievelijk 66,0% en 66,9% van de patiënten in de tisa-cel- en SOC-arm hadden primair refractaire ziekte en nog eens 20% van de patiënten recidiveerde binnen zes maanden na de initiële behandeling. Baseline karakteristieken toonden onbalans met meer hooggradige B-cellymfomen (24% versus 17%) en IPI ≥2 (65% versus 58%) in de tisa-cel- versus SOC-arm.

Ongeveer 96% van de patiënten in de tisa-cel-arm kreeg daadwerkelijk een tisa-cel-infusie. In de SOC-arm ontving 32,5% een aHCT, waaronder 10% die ten minste twee verschillende PCT-regimes nodig had voorafgaand aan een aHCT. In de tisa-cel-arm ontving 48% ≥2 cycli van overbruggende PCT, 36% ontving 1 cyclus en 17% ontving geen overbrugging. De corresponderende waarden in de SOC-arm waren 97%, 2% en 1%, respectievelijk.

De mediane tijd tot infusie voor alle patiënten in de tisa-cel-arm was 52 dagen (range: 31-135), hoewel er een verschil was tussen US- (mediaan: 41 dagen) en niet-US regio's (mediaan: 57 dagen). Bij een mediane follow-up van 10 maanden was de mediane EFS 3,0 maanden in beide armen. Dit was dus niet significant verschillend (HR[95%-BI]: 1,07[0,82-1,40]; p=0,69). Van belang is verder dat een langere tijd tot de infusie en vertraagde reacties de EFS voor zes patiënten beïnvloedden, aangezien bij hen na 12 weken stabiele of progressieve ziekte werd vastgesteld, maar zij vervolgens op tisa-cel reageerden. Zowel de responsstatus voor de infusie als de ziektediagnose bleken de EFS-uitkomsten te beïnvloeden. Bij beoordeling na week 6 had 25,9% PD na behandeling met tisa-cel, vergeleken met 13,8% met SOC. Het totale responspercentage (‘overall response rate’, ORR) op week 12 in de tisa-cel-arm bedroeg 46,3%, tegenover 42,5% in de SOC-arm. Het percentage complete respons in beide armen was 28%.

Bijwerkingen van graad ≥3 werden gemeld bij 84,0% van de patiënten die werden behandeld met tisa-cel, vergeleken met 90,0% van de patiënten met SOC. In totaal overleden 52 (32,1%) en 45 (28,1%) van de patiënten in de tisa-cel en SOC armen tijdens de studie, waaronder 42 (25,9%) en 32 (20,0%) sterfgevallen als gevolg van progressieve ziekte. Tien patiënten in de tisa-cel-arm en 13 patiënten in de SOC-arm overleden als gevolg van bijwerkingen. Cytokinereleasesyndroom (CRS) werd gemeld bij 95 (58,6%) van de patiënten in de tisa-cel-arm, waaronder 8 patiënten (4,9%) met CRS van graad ≥3. Neurologische symptomen van alle graden en graad ≥3 werden gemeld bij respectievelijk 10,3% en 1,9% van de patiënten.

Conclusie

De resultaten van de BELINDA-studie tonen aan dat de EFS niet significant verschillend was tussen tisa-cel- en SOC-strategieën bij patiënten met aNHL die refractair of recidief waren na eerstelijnstherapie. De resultaten onderstrepen het belang van het voorkomen van progressieve ziekte voorafgaand aan infusie. Bovendien zou een effectieve overbruggingstherapie voorafgaand aan CAR-T-cel-infusie en een kortere tijd tot infusie voor deze chemotherapie-refractaire patiëntenpopulatie van cruciaal belang kunnen zijn om de uitkomsten te verbeteren.

Referentie

Bishop M, et al. Tisagenlecleucel Vs Standard of Care As Second-Line Therapy of Primary Refractory or Relapsed Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma: Analysis of the Phase III Belinda Study. Presented at ASH 2021; Abstract LBA6.