preheader NTVH

Banner-website

Gerichte genetische modificatie van hematopoïetische stamcellen door middel van zinkvingernucleasen kan patiënten met β-thalassemie en sikkelcelanemie mogelijk genezen

Gerichte genetische modificatie van hematopoïetische stamcellen door middel van zinkvingernucleasen kan patiënten met β-thalassemie en sikkelcelanemie mogelijk genezen

β-thalassemie en sikkelcelanemie zijn monogenetische ziekten die veroorzaakt worden door mutaties in het adulte β-globine-gen. Voorlopig vormt een beenmergtransplantatie de enige behandelingsoptie voor deze patiënten. De mens produceert verschillende types hemoglobine op verschillende momenten in zijn leven. In utero produceert de foetus foetaal hemoglobine. Rond de tijd van de geboorte wordt het gen verantwoordelijk voor de productie van foetaal hemoglobine echter uitgeschakeld en begint de baby adulte hemoglobine te produceren. Patiënten met SCD en β-thalassemie hebben echter een mutatie in het gen dat verantwoordelijk is voor de productie van adult hemoglobine waardoor zij niet functionerende, of te weinig, rode bloedcellen produceren. Naast het gemuteerde gen voor de adulte hemoglobine dragen deze patiënten echter ook een uitgeschakeld, maar perfect gezond gen dat foetaal hemoglobine kan produceren. Het reactiveren van dit foetale hemoglobine-gen vormt dan ook een interessante therapeutische strategie bij deze patiënten.

Het feit dat men bij bepaalde subgroepen van SCD en β-thalassemie patiënten, die een mutatie in het Bcl-11 gen dragen, verhoogde niveaus van foetale γ-globine-proteïnen aantrof, vormde de rationale voor het ontwerpen van zinkvingernucleasen die het Bcl-11 gen in hematopoïetische stamcellen kunnen inactiveren. Door het tijdelijk introduceren van deze zinkvingernucleasen in hematopoïetische stamcellen ex vivo slaagde men erin om het Bcl-11 gen, dat een cruciale rol blijkt te spelen in de omschakeling van foetaal naar adult hemoglobine, effectief en op een veilige manier uit te schakelen. Het uitschakelen van Bcl-11 gen had tot gevolg dat de stamcellen opnieuw foetaal hemoglobine gingen produceren. In een volgende stap transplanteerde men deze gemodificeerde cellen naar muizen en stelde men vast dat deze stamcellen differentieerden naar de verwachte typen bloedcellen en stabiel aanwezig bleven in de muizen. Bovendien toonde men aan dat deze gemodificeerde stamcellen in staat zijn om foetaal hemoglobine te produceren en dat ook doen in vivo. Bovendien slaagden de onderzoekrs erin om deze strategie op te schalen zodat deze op grotere schaal gebruikt kon worden. Op die manier is men nu in staat om voldoende gemodificeerde stamcellen te produceren voor een behandeling van SCD en β-thalassemie patiënten. Een fase I studie met deze strategie staat gepland voor 2014.

Samengevat vormt het genetisch modificeren van hematopoïetische stamcellen met zinkvingernucleasen waardoor er opnieuw foetaal hemoglobine geproduceerd kan worden, een mogelijke oplossing voor patiënten met SCD en β-thalassemie. Bijkomend voordeel is dat bij deze strategie niet op zoek gegaan hoeft te worden naar een geschikte donor voor een stamceltransplantatie, maar wordt gebruik gemaakt van de eigen stamcellen van de patiënt.

Referentie

Reik A, Chang K, Stehling-Sun S, et al. Targeted Gene Modification In Hematopoietic Stem Cells: A Potential Treatment For Thalassemia and Sickle Cell Anemia. Presented at ASH 2013, abstract 434.

 

Spreker Andreas Reik

reik

Andreas Reik, PhD
Sangamo BioSciences, Richmond, California, USA

 

Zie: Keyslides

Naar boven