Aanhoudende respons na tweedelijnsbehandeling met eltrombopag bij ITP-patiënten
Uit de resultaten tot en met maand 12 van de fase II-studie TAPER kwam naar voren dat een aanzienlijk deel van de patiënten met immuuntrombocytopenie (ITP) een aanhoudende respons ondervindt na het afbouwen en staken van de tweedelijnsbehandeling met de trombopoëtine-receptoragonist eltrombopag, ongeacht blootstellingsduur en de duur sinds de ITP-diagnose.
Immuuntrombocytopenie (ITP) is een auto-immuunziekte, die wordt gekenmerkt door een verlaagd aantal trombocyten (<100×109/l) en een verhoogd bloedingsrisico bij afwezigheid van andere oorzaken. ITP wordt onderverdeeld op basis van de ziekteduur sinds de diagnose: nieuw gediagnosticeerd (ndITP; ≤ 3 maanden), persistent (pITP; 3-12 maanden) en chronisch (cITP; > 12 maanden). De standaard eerstelijnsbehandeling bij primaire ITP bestaat uit corticosteroïden (CS). Langdurig CS-gebruik wordt echter geassocieerd met een hoog recidiefpercentage en aanzienlijke toxiciteit. Daarom zijn behandelingen nodig die een aanhoudende respons bereiken en de noodzaak van langdurig CS-gebruik verminderen. Eltrombopag (EPAG),een trombopoëtine-receptoragonist (TPO-RA), is in Europa geregistreerd voor de behandeling van patiënten van ≥ 1 jaar oud met primaire ITP die ≥ 6 maanden duurt, en die refractair zijn voor andere behandelingen (bijv. CS). Er zijn aanwijzingen dat een deel van de met TPO-RA's behandelde patiënten een duurzame respons bereikt, die aanhoudt na het afbouwen en staken van de behandeling met TPO-RA's. Veel van het beschikbare bewijsmateriaal is echter retrospectief. Er zijn slechts een paar prospectieve studies, die aanhoudende respons na behandeling (‘sustained response off treatment’, SRoT) onderzoeken. De TAPER-studie werd ontworpen om de SRoT te beoordelen na het afbouwen van de EPAG-behandeling bij volwassen patiënten met ITP van elke duur, die refractair waren/recidiveerden na eerstelijnsbehandeling met corticosteroïden. Tevens deden de onderzoekers een ad-hoc-analyse van de nog lopende TAPER-studie, waarbij de initiële respons op EPAG-therapie werd beoordeeld op basis van de ziekteduur sinds de diagnose ITP (ndITP, pITP, cITP).
Studieopzet TAPER
In deze open-label, prospectieve, fase II-studie werden volwassen ITP-patiënten geïncludeerd zonder respons of met recidief na eerstelijns CS-behandeling, met trombocytenaantallen < 30×109/l bij wie werd vastgesteld dat ze behandeling nodig hadden. Patiënten kregen een startdosering EPAG van 50 mg/dag (25 mg/dag voor Oost-/Zuidoost-Aziatische patiënten; 12,5 mg/dag voor Japanse patiënten in Japan), die zo nodig kon worden verhoogd naar 75 mg/dag (50 mg/dag in Japan). Het primaire eindpunt was het aantal (%) patiënten met SRoT na 12 maanden. SRoT werd gedefinieerd als het bereiken van een complete respons (CR) met een trombocytenaantal van ≥ 100×109/l, dat gedurende 2 maanden stabiel bleef (niet < 70×109/l), waarna afbouw en stopzetting van EPAG volgde, zonder dat trombocytenaantallen daalden tot < 30×109/l en zonder bloedingsincidenten of reddingsbehandeling. Patiënten met SRoT in maand 12 werden nog een jaar lang gevolgd. Secundaire uitkomsten waren onder andere de SRoT-duur en veranderingen van het aantal trombocyten ten opzichte van baseline. Tijdens EHA 2022 werden de studiedata van TAPER tot maand 12 gepresenteerd.
Resultaten TAPER-studie
In totaal werden 105 patiënten in de studie geïncludeerd. The mediane leeftijd was 46 jaar (IQR: 30-65) en 61% was vrouw. In de eerste 12 maanden was de mediane duur van blootstelling aan EPAG 5,6 maanden (IQR: 2,3-11,9) en de mediane EPAG-dosering 57,1 mg/dag (IQR: 37,5-69,0). In totaal bereikten 89 patiënten (85%) ten minste eenmaal CR en behielden 65 patiënten (62%) een trombocytenaantal ≥70×109/l gedurende 2 maanden na CR. Afbouwen en stopzetting van EPAG werd bereikt bij 44 patiënten (42%). Aan het primaire eindpunt werd voldaan met 32 patiënten die SRoT bereikten na 12 maanden ([95%-BI]: 30,5% [21,9-40,2]; p<0,001). Het lijkt erop dat patiënten die SRoT bereikten een gemiddeld betere respons vertoonden op EPAG, maar dit dient statistisch te worden bevestigd. SRoT werd gehandhaafd vanaf de laatste dosis tot en met maand 12 met een mediane duur van 33,3 weken (IQR: 25,7-45,3). De mediane absolute toename van het aantal trombocyten in maand 12 ten opzichte van baseline was 77,0×109/l (IQR: 35,0-145,0). Bijwerkingen traden op bij 92/105 (88%) patiënten. Graad ≥ 3 bijwerkingen werden gerapporteerd bij 33/105 (7,6%). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen traden op bij 37 (35%) patiënten (8 [7,6%] met graad ≥3). De meest voorkomende bijwerkingen van enige graad waren hoofdpijn (21% met graad ≥ 1 / 1% met graad ≥ 3), trombocytopenie (17% / 10,5%), en petechiën (11% / 1%). Er waren 4 sterfgevallen die niet gerelateerd werden aan de behandeling.
Resultaten ad-hoc-analyse
In de ad-hoc-analyse werden patiënten geïncludeerd met data van ≥ 6 maanden of als zij de studie verlieten voor maand 6. Nieuw geïncludeerde patiënten met data van <6 maanden werden uitgesloten. Patiënten werden gegroepeerd op basis van de duur sinds de ITP-diagnose op baseline (< 3, 3-6, 6-12 en > 12 maanden). De hoofdanalyse van de hematologische respons (d.w.z. het percentage patiënten met trombocytenaantallen van ≥ 30, ≥ 50, en ≥ 100 ×109/l, dat minimaal één keer werd bereikt zonder reddingsbehandeling) werd beperkt tot gegevens van de eerste 2 maanden (~dag 57) om er verzekerd van te zijn dat de patiënten nog onder behandeling waren. Veiligheidsanalyses werden beperkt tot en met maand 6. In totaal werden 82/105 (78%) patiënten van de TAPER-studie geïncludeerd. De mediane leeftijd was 49 jaar (bereik: 18-88), waarvan 58,5% vrouw. In de eerste 6 maanden was de mediane duur van EPAG-blootstelling 5,3 maanden (IQR: 2,6-6,0) en de mediane dosering 53,2 mg/dag (IQR: 37,5-69,6). De verdeling van patiënten met trombocytenaantallen op of boven de gespecificeerde drempelwaarden was vergelijkbaar tussen de groepen onderverdeeld op basis van tijdsduur sinds de ITP-diagnose, variërend van 69% tot 100%. Ook de mediane tijd tot een trombocytenaantal van ≥ 50×109/l was vergelijkbaar tussen de groepen, variërend van 8 tot 17 dagen. De mediane toename van het trombocytenaantal tot ~dag 57 was 84,5×109/l (36,5-165,6). Het percentage patiënten zonder bloedingsincidenten graad 1 nam in alle groepen toe van dag 1 tot ~dag 57 (<3 maanden: 39,5%→ 84%; 3-6 maanden: 61%→ 100%; 6 -12 maanden: 50%→ 88%; > 12 maanden: 70%→ 89%). De meest voorkomende bijwerkingen van enige graad waren hoofdpijn (18% [< 3 maanden], 22% [3-6 maanden], 12,5% [6-12 maanden], 10% [> 12 maanden]) en trombocytopenie (21% [<3 maanden], 17% [3-6maanden], 12,5% [6-12 maanden], 0% [>12 maanden]).
Conclusie
Uit de gegevens van de TAPER-studie tot en met maand 12 is naar voren gekomen dat een aanzienlijk deel van de patiënten een aanhoudende respons ondervindt na het afbouwen en staken van EPAG, zelfs als sprake is van een relatief korte blootstellingsduur. EPAG werd over het algemeen goed verdragen zonder onverwachte bijwerkingen. Daarnaast kwam uit de ad-hoc-analyse naar voren dat EPAG bij patiënten met ndITP, pITP en cITP vergelijkbare responspercentages van trombocyten bereikte en dat de frequentie en ernst van bloedingsincidenten in de tijd afnam. Ook de bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de vier groepen en kwamen overeen met het bekende bijwerkingenprofiel van EPAG. Dit wijst erop dat EPAG even effectief is en even goed wordt verdragen bij patiënten die het vroeg na de diagnose ontvangen, als bij patiënten die het later krijgen.
Referenties
Cooper N, et al. Sustained response off treatment in eltrombopag treated patients with ITP who are refractory or relapsed after first-line steroids: Primary analysis of the phase II TAPER trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S292.
Ghanima W, et al. Early use of eltrombopag in adult patients with ITP who are refractory or relapsed after first-line corticosteroid therapy – an ad-hoc analysis of the TAPER trial results. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; poster P1638.
