Diepte van de respons geassocieerd met langere responsduur en langere progressievrije overleving in de fase III TOURMALINE-MM1-studie
Tijdens ASH 2016 werden de langetermijn uitkomsten gepresenteerd van TOURMALINE-MM1, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie waarin ixazomib-lenalidomide-dexamethason (IRd) werd vergeleken met placebo-Rd bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM). De analyse toonde aan dat de diepte van de respons sterk was geassocieerd met de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en duur van de respons (‘duration of response’, DoR). Patiënten die een complete respons (CR) of stringente CR (sCR) bereikten, hadden de langste DoR. Het hogere percentage objectieve responsen (‘objective response rate’, ORR)en CR bij patiënten in de IRd-arm is mogelijk de driver van de eerder beschreven superieure PFS met IRd. Opmerkelijk was dat het laat optreden van een respons geen nadelig effect lijkt te hebben op de totale uitkomst. Integendeel, patiënten die laat hun beste respons bereikten, hadden een langere PFS en langere DoR dan patiënten die vroeg hun beste respons bereikten. Bovendien bleek dat de langere therapieduur die nodig was om de beste respons te bereiken bij late responders niet was geassocieerd met additionele toxiciteit.
In diverse studies is de diepte van de respons in verband gebracht met een verbeterde PFS en totale overleving. Behandelaren worden hierdoor vaak aangemoedigd door een snelle daling van de hoeveelheid M-proteïne wanneer de behandeling is ingezet. Tot op heden is echter weinig bekend over de associatie tussen de kinetiek van de respons en de uitkomsten. Er is wat bewijs voor het feit dat de langetermijn uitkomsten van snelle responders licht achterblijven bij die van langzame responders. De studies zijn echter uitgevoerd in de tijd voordat de nieuwe behandelingen voor MM beschikbaar kwamen. De hier gepresenteerde analyse evalueerde de langetermijn uitkomsten naar tijd tot beste respons en diepte van de respons in de TOURMALINE-MM1-studie.
Al eerder werd gerapporteerd dat de TOURMALINE-MM1-studie zijn primaire eindpunt haalde in de eerste geplande analyse met een verbetering van PFS van 36% in de IRd-arm (mediane PFS 20,6 maanden met IRd versus 14,7 maanden met placebo-Rd; HR [95%-BI] 0,74 [0,59-0,94], p=0,01). Daarnaast was de ORR hoger in de IRd-arm (78,3% versus 71,5%, p=0,04) en bereikten meer patiënten in de IRd-arm een CR (11,7% versus 6,6%, p=0,02) en ten minste een heel goede partiële respons (‘very good partial response’, VGPR: 48,1% versus 39,0%, p=0,01). De mediane tijd tot de eerste respons bedroeg 1,1 maanden met IRd en 1,9 maande met placebo-Rd (p=0,009), terwijl de mediane tijd tot beste respons respectievelijk 2,3 en 2,6 maanden bedroeg.
Ten tijde van de data-cut-off van deze analyse hadden 676 gepoolde patiënten in de IRd- en placebo-Rd-armen een beste, door Independent Review Committee bevestigde, respons, waaronder 2% sCR, 11% CR, 38% VGPR, 30% PR, 13% stabiele ziekte en 6% progressieve ziekte. In slide 1 van de Keyslides bij dit verslag wordt de PFS weergegeven als functie van de diepte van respons, onafhankelijk van de behandeling. De diepte van de respons was geassocieerd met een langere DoR in beide studiearmen (slide 2). Van belang is dat meer patiënten in de IRd-arm ten minste een VGPR bereikten dan in de placebo-Rd-arm (136 versus 116).
De tijd tot de beste bevestigde respons was 0-4 maanden (vroeg) of >4 maanden (laat) bij respectievelijk 174 (61%) en 109 (39%) patiënten in de IRd-arm en bij respectievelijk 159 (60%) en 106 (40%) patiënten in de placebo-Rd-arm. Er waren geen significante verschillen in baseline ziektekarakteristieken tussen vroege en late responders. Een interessant gegeven was dat in zowel de IRd- als de placebo-Rd-arm de mediane PFS langer was voor late responders. Als het bereikten van een diepe respons langer duurt, is het aannemelijk dat de groep late responders meer patiënten met een diepe respons bevat. Er werden sensitiviteitsanalyses van de PFS uitgevoerd bij vroege versus late responders voor de subgroepen patiënten met een PR of een VGPR waarbij gebruik werd gemaakt van landmarks van respectievelijk 6 en 9 maanden. Beide analyses toonden aan dat late responders in beide behandelarmen een langere PFS hadden dan vroege responders. Bovendien bleek dat het bereiken van een late respons na verlenging van de therapieduur geen effect had op het toxiciteitsprofiel van IRd of placebo-Rd.
Samengevat toonde deze analyse aan dat de diepte van de respons sterk is geassocieerd met PFS en DoR; patiënten met CR of sCR hadden de langste DoR. Het feit dat patiënten in de IRd-arm hogere ORR en een hoger percentage VGPZR en CR behaalden in vergelijking met patiënten in de placebo-Rd-arm is mogelijk de drijvende kracht achter de superieure PFS die wordt gezien met IRd. Een late respons bleek geen negatieve invloed te hebben op de totale uitkomst. Juist het tegenovergestelde werd gezien: patiënten met een late beste respons hadden een langere PFS en DoR dan patiënten met een vroege beste respons. De onderzoekers concludeerden op basis van deze resultaten dat het prematuur staken van de behandeling vanwege een trage respons vermeden dient te worden. Patiënten moeten juist worden aangemoedigd om de behandeling te continueren tot ziekteprogressie optreedt.
Referentie
Garderet L, Laubach J, Stoppa A-M, et al. Longer time to best response and depth of response are associated with improved duration of best achieved response and progression-free survival (PFS): post-hoc analysis of phase 3 Tourmaline-MM1 trial in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Presented at ASH 2016; Abstract 2134.
