preheader NTVH

Novartis leaderboard

Toevoeging van isatuximab aan pomalidomide/dexamethason verlengt progressievrije overleving van patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom significant

De gerandomiseerde fase III ICARIA-MM-studie heeft aangetoond dat toevoeging van isatuximab aan het regime van pomalidomide en een lage dosis dexamethason resulteert in een significant langere progressievrije overleving bij een populatie van patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom, die minstens 2 eerdere behandelingen hebben gehad, inclusief lenalidomide en een proteasoomremmer. Dit overlevingsvoordeel was aangetoond in alle onderzochte subgroepen, waaronder ook patiënten met hoogrisico cytogenetische kenmerken, patiënten met nierfalen en patiënten die refractair waren voor lenalidomide.

Achtergrond

Ondanks recente ontwikkelingen blijft multipel myeloom (MM) een ongeneeslijke ziekte en nieuwe behandelmogelijkheden zijn nodig om de uitkomsten voor deze patiënten verder te verbeteren. De ICARIA-MM-studie is de eerste gerandomiseerde fase III-studie, die de combinatie van het anti-CD38 antilichaam isatuximab (Isa) met pomalidomide (P) en dexamethason (d) bij patiënten met recidiverend/refractair (RR)MM heeft onderzocht.

Studie-opzet

In deze studie werden 307 patiënten met RRMM – die minstens 2 eerdere behandelingen, inclusief lenalidomide en een proteasoomremmer (‘proteasome inhibitor’, PI), hadden ontvangen – gerandomiseerd (1:1) naar behandeling met Isa-Pd (Isa: 10 mg/kg op dag 1, 8, 15 en 22 van cyclus 1 en op dag 1 en 15 van de daaropvolgende cycli; P: 4 mg op dagen 1-21 van 28 dagen-cycli; d: 40 mg [20 mg voor patiënten van 75 jaar of ouder] op dag 1, 8, 15 en 22) of alleen Pd (P en d in hetzelfde doseringsschema als in de experimentele arm).
Patiënten werden behandeld tot aan ziekteprogressie of tot aan het optreden van onaanvaardbare bijwerkingen (‘adverse events’, AE’s). De primaire uitkomstmaat van de studie was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) middels onafhankelijke review, met objectief responspercentage (‘objective response rate’, ORR) en algemene overleving (‘overall survival’, OS) als de belangrijkste secundaire uitkomstmaten.

Resultaten

De patiëntpopulatie in deze studie was representatief voor de patiënten die worden gezien in de klinische praktijk. De mediane leeftijd was 67 jaar, maar patiënten tot aan de leeftijd van 86 jaar deden mee aan de studie (19,9% was 75 jaar of ouder). Een substantieel deel van de patiënten in de studie leed aan nierfalen met respectievelijk 36,2% en 19,9% van de patiënten met een eGFR van <60 en <50 ml/min/1,73m2. Ongeveer een vijfde van de patiënten had hoogrisico cytogenetische kenmerken op baseline. Het mediane aantal eerdere behandellijnen was 4, maar sommige patiënten hadden tot wel 11 eerdere behandelingen gehad, voordat ze werden geïncludeerd in de studie. Volgens protocol waren alle patiënten blootgesteld aan PI en lenalidomide. Bovendien was 93,5% van de patiënten in de Isa-Pd-arm refractair voor lenalidomide en 73,4% was refractair voor zowel lenalidomide als PI.

Na een mediane follow-up van 11,6 maanden was de PFS significant beter met Isa-Pd dan met alleen Pd. Bij patiënten behandeld met Isa-Pd was de mediane PFS 11,53 maanden en daarmee 5 maanden langer dan de mediaan van 6,47 maanden bij patiënten die waren behandeld met alleen Pd (HR 0,596 [95%-BI 0,436-0,814]; p=0,001). Dit voordeel in PFS door het toevoegen van Isa aan Pd werd gezien in alle onderzochte subgroepen, onafhankelijk van eGFR op baseline, cytogenetisch risicoprofiel en al dan niet refractair zijn voor lenalidomide. De PFS was ook consistent verbeterd gedurende de behandellijnen. Bij patiënten die 2-3 eerdere behandelingen hadden gehad, verbeterde de mediane PFS van 7,8 maanden met Pd naar 12,3 maanden met Isa-Pd (HR 0,59 [95%-BI 0,40-0,88]; p=0,0084). Bij patiënten die meer dan 3 eerdere behandelingen hadden gehad, was de mediane PFS 9,4 maanden met Isa-Pd vergeleken met 4,3 maanden met alleen Pd (HR 0,59 [95%-BI 0,36-0,98]; p=0,0375).

Daarnaast was ook de ORR bij Isa-Pd met 60,4% hoger dan bij Pd (35,3%; p<0,0001). Het percentage patiënten met een zeer goede partiële respons of beter was 31,8% bij Isa-Pd vergeleken met 8,5% bij alleen Pd. Responsen waren ook eerder aanwezig met Isa-Pd met een mediane tijd tot aan een eerste respons van 35 dagen vergeleken met 58 dagen bij alleen Pd. Tijdens deze analyse waren de OS-data nog prematuur, maar deze suggereerden al wel een trend voor een betere OS met Isa-Pd vergeleken met Pd (HR 0,687 [95%-BI 0,461-1,023]; p=0,0631). Met 12 maanden leefde nog 72% van de patiënten in de Isa-Pd-arm vergeleken met 63% in de Pd-arm. Tot slot leidde de toevoeging van Isa aan Pd tevens tot een significante vertraging van de noodzaak voor een volgende behandellijn. De mediane tijd tot aan de volgende behandeling was niet bereikt voor Isa-Pd, maar voor alleen Pd was dit 9,1 maanden (HR 0,538 [95%-BI 0,382-0,758]).

De incidentie van graad 3-5 AE’s was hoger bij Isa-Pd dan bij alleen Pd (86,8% versus 70,5%) en dit gold ook voor het percentage ernstige AE’s (61,8% versus 53,7%). Dit leidde echter niet tot een hoger percentage van het staken van de behandeling geïnduceerd door AE’s (7,2% versus 12,8%) of een hogere incidentie van fatale AE’s (7,9% versus 9,4%) met Isa-Pd versus alleen Pd. Over het algemeen had Isa-Pd een verdraagbaar bijwerkingenprofiel met infecties van de bovenste luchtwegen (28,3%), diarree (25,7%), bronchitis (23,7%) en pneumonie (20,4%) als de meeste voorkomende AE’s. Behalve pneumonie (15% graad 3/4), bereikte de ernst van deze AE’s nauwelijks graad 3 of 4. De incidentie van anemie of trombocytopenie was gelijk voor Isa-Pd en Pd, maar toevoeging van Isa aan Pd leidde wel tot een hoger percentage graad 4-neutropenie. Daarnaast is het nog belangrijk om te vermelden dat de kwaliteit van leven van de patiënten niet leed onder de toevoeging van Isa aan Pd.

Conclusies

Isa in combinatie met Pd resulteerde in een significante verbetering van PFS en ORR vergeleken met alleen Pd, met een goed verdraagbaar bijwerkingenprofiel. Dit klinische voordeel werd gezien bij alle onderzochte subgroepen, waaronder ook MM-patiënten die refractair waren voor lenalidomide. Daardoor zou Isa in combinatie met Pd mogelijk een belangrijke nieuwe behandeloptie kunnen zijn voor RRMM-patiënten.

Referentie

Richardson P, Attal M, Rajkumar V, et al. A phase 3 randomized, open-label, multicenter study comparing isatuximab, pomalidomide and low-dose dexamethasone versus pomalidomide and low-dose dexamethesone in patients with relepased/refractory multiple myeloma. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S824.

Spreker Paul Richardson

richardson

Paul Richardson, MD, PhD, Dana Farber Cancer Institute, Boston, MA, VS

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven