Eenmalige infusie met etranacogene dezaparvovec beter dan continue FIX-profylaxe bij hemofilie B
Etranacogene dezaparvovec (voorheen AMT-061) is een gentherapeuticum dat is goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelen Agentschap en de Amerikaanse Food and Drug Administration voor de behandeling van patiënten met matig-ernstige of ernstige hemofilie B. Beide goedkeuringen zijn gebaseerd op de resultaten van de HOPE-B-studie. Tijdens ASH 2023 besprak Steven Pipe, MD (University of Michigan, Ann Arbor, VS) de resultaten van deze fase III-studie na 3 jaar follow-up.
Het therapeutische gen, FIX-R338L, codeert voor de Padua-variant van stollingsfactor IX (FIX) en wordt overgedragen en tot expressie gebracht via een adenovirale vector type 5 (AAV5). Eerder liet de fase III-studie HOPE-B zien dat een eenmalige infusie van etranacogene dezaparvovec superieur is aan continue FIX-profylaxe in het voorkomen van bloedingen.1 Na een follow-upduur van 2 jaar resulteerde behandeling met etranacogene dezaparvovec in een verhoogde FIX-activiteit die past bij lichte hemofilie tot bijna niet-afwijkende waarden. Onlangs zijn de langetermijnresultaten van de HOPE-B-studie gepresenteerd.2
Studieopzet
HOPE-B is een ‘open-label’-fase III-studie uitgevoerd in 33 ziekenhuizen in de VS, het VK en de Europese Unie. Volwassen mannen met matig-ernstige of ernstige hemofilie B, gedefinieerd als een FIX-activiteit ≤2%, kregen eenmalig een dosis etranacogene dezaparvovec (2 x 1013 genoomkopieën per kg lichaamsgewicht) intraveneus toegediend, na een pre-infusiefase van ten minste 6 maanden waarin zij continue FIX-profylaxe hadden gekregen. De aanwezigheid van neutraliserende antilichamen tegen AAV5 bij aanvang van de studie was géén exclusiecriterium. De primaire uitkomstmaat was de jaarlijkse bloedingsfrequentie (‘annualized bleeding rate’, ABR) in de post-infusiefase, gemeten in de periode van 7-36 maanden na de behandeling, vergeleken met de ABR in een periode van ten minste 6 maanden voorafgaand aan de infusie (‘lead-in’-periode). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de FIX-activiteit (gemeten 1, 2 en 3 jaar na de behandeling) en FIX-gebruik. Ook werd de veiligheid van de behandeling onderzocht.
Resultaten
In totaal werden 54 patiënten behandeld met etranacogene dezaparvovec (gemiddelde leeftijd: 41,5 jaar), van wie er 52 (96%) 3 jaar follow-up voltooiden. De gemiddelde ABR voor alle bloedingen die waren opgetreden in de periode van 7-36 maanden na de infusie nam af met 64%, vergeleken met de ‘lead-in’-periode (1,52 vs. 4,17; p=0,0004). Het aantal bloedingen daalde van 136 tijdens de ‘lead-in’-periode tot respectievelijk 55, 48 en 37 1 jaar , 2 jaar en 3 jaar na de behandeling. Het mediane aantal bloedingen per deelnemer daalde van 2 tijdens de ‘lead-in’-periode tot 0 1 jaar na de behandeling, en bleef stabiel op dit niveau in de 2 jaar daarna. De gemiddelde endogene FIX-activiteit bedroeg respectievelijk 41,5, 36,7 en 38,6 IE/dl 1 jaar, 2 jaar en 3 jaar na de behandeling. Het farmacodynamische profiel verschilde niet statistisch significant tussen deelnemers met een niet-detecteerbare hoeveelheid neutraliserende antilichamen tegen AAV5 of een titer ≤1:678.
Bij 2 deelnemers (4%) was de behandeling met etranacogene dezaparvovec niet werkzaam: één had de hoogste titer (1:3212) van neutraliserende antilichamen tegen AAV4 had en de ander kreeg slechts circa 10% van de geplande dosis toegediend vanwege een geringe infusie-gerelateerde reactie. Bij 1 deelnemer moest de FIX-profylaxe 30 maanden na de behandeling worden hervat, omdat bij hem de FIX-activiteit was gedaald tot 3,6%. Continue FIX-profylaxe was niet nodig bij 51 deelnemers (94%) in de 3 jaar na de behandeling. Het gemiddelde jaarlijkse FIX-gebruik nam in de 3 jaar na de behandeling af met 96%, vergeleken met de ‘lead-in’-periode (257.339 vs. 10.530 IE/jaar per deelnemer; p<0,0001).
In de 3 jaar na de behandeling ontwikkelden 38 deelnemers (70%) in totaal 93 therapie-gerelateerde ongewenste voorvallen (‘treatment-related adverse events’, TRAE’s), waarvan het merendeel (98%) optrad in de eerste 6 maanden na de behandeling. De meest voorkomende TRAE’s waren: een verhoogde ALAT-concentratie (17%), hoofdpijn (15%), een griepachtig ziektebeeld (13%) en een verhoogde ASAT-concentratie (9%). Er deden zich geen therapie-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen of trombo-embolische complicaties voor. Eén deelnemer overleed en 1 deelnemer ontwikkelde een hepatocellulair carcinoom, maar beide gebeurtenissen waren niet gerelateerd aan de behandeling.
Conclusie
Uit deze fase III-studie (HOPE-B) blijkt dat na 3 jaar follow-up een eenmalige infusie van etranacogene dezaparvovec superieur is aan continue FIX-profylaxe in het voorkomen van bloedingen en een gunstig veiligheidsprofiel heeft bij volwassen mannen met matig-ernstige of ernstige hemofilie B.
Referenties
1. Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, et al. Gene therapy with etranacogene dezaparvovec for hemophilia B. N Engl J Med 2023;388:706-18.
2. Pipe SW, et al. Long-term bleeding protection, sustained FIX activity, reduction of FIX consumption and safety of hemophilia B gene therapy: results from the HOPE-B trial 3 years after administration of a single dose of etranacogene dezaparvovec in adult patients with severe or moderately severe hemophilia B. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 1055.
