Glofitamab werkzaam bij patiënten met recidief/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom en twee of meer eerdere behandelingen

Patiënten met recidief of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (R/R DLBCL) die minstens 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan, kennen een slechte prognose. Een behandeling van vaste duur met glofitamab leidt bij deze patiënten tot langdurige complete remissie en een gunstig bijwerkingenprofiel, inclusief degenen die eerder met CAR T behandeld zijn. Glofitamab is een veelbelovend nieuw geneesmiddel voor patiënten met zwaar voorbehandelde en/of zeer refractaire DLBCL.

Patiënten met R/R DLBCL die minstens 2 eerdere behandelingen hebben ondergaan. kennen een slechte prognose. CAR T-celtherapie is voor deze patiënten een optie, maar de inzet ervan kan beperkt zijn door logistieke uitdagingen. Glofitamab is een T-cel activerend bispecifiek antilichaam met een nieuwe 2:1 configuratie, die bivalent werkt voor CD20 (B-cellen) en monovalent voor CD3 (T-cellen). Als zodanig biedt glofitamab een kant-en-klare behandeloptie met een vaste duur. In een fase I/II-studie (NCT03075696) met glofitamab als monotherapie werd een bemoedigende werkzaamheid en een hanteerbaar bijwerkingenprofiel gezien bij patiënten met R/R B-cel non-Hodgkin lymfoom. Tijdens EHA 2022 deelde prof. Dickinson de resultaten uit de fase-II studie rond glofitamab bij patiënten met R/R DLBCL, die minstens twee eerdere behandelingen hebben ondergaan.

Studieopzet

Alle patiënten hadden DLBCL (ongespecificeerd DLBCL, hooggradig B-cellymfoom, primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom of een getransformeerd folliculair lymfoom) en twee of meer eerdere behandelingen ondergaan, waaronder een anti-CD20 antilichaam en een anthracycline. 7 dagen voor de eerste dosering met glofitamab was intraveneus obinutuzumab (1000 mg) toegediend. Intraveneus glofitamab werd vervolgens in een oplopend schema toegediend: 2,5 mg op dag 1, 10 mg op dag 8 van de eerste cyclus van 21 dagen, en met de volledige dosis van 30 mg op dag 1 van behandelcycli 2 tot en met 12. Glofitamab werd gedurende ten hoogste 12 behandelcycli toegediend (in ongeveer 9 maanden). Het primaire eindpunt was het percentage complete respons (CR) vastgesteld door een onafhankelijke toetsingscommissie (‘independent review committee’, IRC) op basis van de Lugano 2014-criteria. Cytokine release syndroom (CRS) werd vastgesteld met behulp van de ASTCT-criteria.

Resultaten

In totaal hadden 154 patiënten ≥ 1 dosis van de studiebehandeling ontvangen. Het betref zeer refractaire, intensief voorbehandelde patiënten met een mediane leeftijd van 66 jaar en een Ann Arbor ziektestadium III-IV in 75,3% van de gevallen. Het mediane aantal eerdere behandelingen was 3 (2-7). 59,7% van de patiënten had ≥ 3 eerdere behandelingen gehad en 33,1% was eerder behandeld met CAR T-cellen. De meeste patiënten (83,1%) waren refractair voor een eerder CD20-antilichaam gebaseerde behandeling en voor hun meest recente behandeling (85,7%). Velen (58,4%) waren refractair voor hun eerste behandeling en voor eerdere behandelingen met CAR T-cellen.

Na een mediane follow-up van 12,6 maanden waren de door de IRC vastgestelde algehele respons en het CR-percentage respectievelijk 51,6% en 39,4%. Op het moment van de primaire analyse was het primaire eindpunt bereikt bij de primaire patiëntengroep (n=108). In deze populatie was het CR-percentage 35,2%. Dat is significant hoger (p< 0,0001) dan het historisch bekende CR-percentage van 20%. De CR-percentages waren consistent in alle belangrijke subgroepen, waaronder patiënten met en zonder historie van CAR T-celtherapie (35% versus 42%). Hoewel 58% van de studiepopulatie refractair lymfoom had, waren er wel tekenen dat patiënten met recidiverende ziekte een hoger CR-percentage hadden (70% versus 34%). De responsen werden snel bereikt met een mediane tijdsduur tot eerste CR van 42 dagen. De meerderheid van de CR’s (49/61; 80,3%) was nog gaande ten tijde van de data cutoff. Bij een geschatte 77,6% van degenen met een CR en 63,6% van degenen met een respons was de respons na 12 maanden nog gaande. Dit is opmerkelijk omdat de behandeling na 9 maanden volledig was gestopt. De mediane duur van de respons en de duur van de complete respons waren respectievelijk 18,4 maanden en niet schatbaar. Er werd tevens een klinisch significante afwezigheid van ziekteprogressie na 12 maanden gezien (37,1%) en een betere langdurige algehele overleving (‘overall survival’, OS) van mediaan 11,5 maanden.

Glofitamab werd goed verdragen met een gunstig bijwerkingenprofiel. De mediane relatieve dosisintensiteit was 100% (bereik 94 tot 100) en slechts 3,2% van de patiënten staakte de behandeling vanwege behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Bij 63% van de patiënten was sprake van CRS. Dit was primair gerelateerd aan de eerste doseringen en was meestal beperkt tot graad 1 (47,4%) of graad 2 (11,7%). De mediane tijdsduur tot ontstaan van CRS is erg goed voorspelbaar en treedt mediaan 13,6 uur na infusie op. De CRS-incidentie was lager bij verplicht gebruik van dexamethason. Er deden zich 8 sterfgevallen voor, waarvan 5 terug te voeren waren op COVID-19. In deze zwaar voorbehandelde populatie kreeg 14,9% van de patiënten infecties van graad ≥ 3. Neurologische bijwerkingen deden zich voor bij 38,3% van de patiënten, maar waren slechts bij 3,2% van de patiënten van graad ≥ 3.

Conclusie

Met een CR-percentage van 39,4% bij zwaar voorbehandelde, zeer refractaire patiënten met DLBCL werd het primaire eindpunt voor werkzaamheid gehaald. Er was een consistent CR-percentage bij patiënten met een eerdere CAR T-behandeling en een hoger CR-percentage bij recidiverende patiënten dan bij refractaire patiënten. CR’s werden snel bereikt en waren duurzaam na de vaste behandelduur. Als zodanig is glofitamab het eerste T-cel activerende bispecifieke monoklonale antilichaam dat klinisch betekenisvolle uitkomsten laat zien bij patiënten met R/R DLBCL in een fase-II setting.

Referentie

Dickinson M, et al. Glofitamab in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and ≥2 prior therapies: pivotal phase II expansion results. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S220.