Definitieve analyse MURANO-studie bekrachtigt de werkzaamheid van venetoclax-rituximab bij patiënten met R/R CLL op lange termijn
In de definitieve langetermijnanalyse van de fase III-studie MURANO bij patiënten met recidief of refractaire chronische lymfatische leukemie bleven de voordelen in progressievrije overleving en algehele overleving van venetoclax-rituximab ten opzichte van bendamustine-rituximab in stand. Bovendien werd het bereiken van ondetecteerbare minimale restziekte in verband gebracht met een verlengde progressievrije overleving. Bij patiënten die in de substudie werden behandeld met venetoclax-rituximab was sprake van een hoge objectieve respons en was ondetecteerbare minimale restziekte in deze hoogrisicopopulatie nog steeds bereikbaar.
Eerder was over de fase III-studie MURANO bij patiënten met recidief of refractaire chronische lymfatische leukemie (R/R CLL) al een superieure progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) en algehele overleving (‘overall survival’, OS) gerapporteerd met venetoclax-rituximab (VenR) met een vaste duur in vergelijking met bendamustine-rituximab (BR). Tijdens de EHA 2023 werd de definitieve analyse van de MURANO-studie na 7 jaar follow-up en de substudie met hoogrisicopatiënten gepresenteerd.
Studieopzet
Patiënten met R/R CLL werden gerandomiseerd naar VenR (Ven 400 mg, dagelijks gedurende 2 jaar plus maandelijks R gedurende de eerste 6 maanden) of BR (6 maanden). In de substudie (vanaf 2018) kregen patiënten met progressieve ziekte VenR (hetzelfde schema als in de hoofdstudie) als herbehandeling of als ‘cross-over’ van BR. De PFS-gegevens zijn door de onderzoeker beoordeeld. Minimale restziekte (MRD) in perifeer bloed werd centraal gemeten met allelspecifieke oligonucleotide-PCR en/of flowcytometrie, met een drempelwaarde <10-4 voor niet-detecteerbare (u)MRD.
Resultaten
De mediane follow-upduur voor de werkzaamheid was 86,8 maanden bij VenR en 84,4 maanden bij BR. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen vastgesteld sinds de afsluitdatum na 5 jaar. De mediane PFS was 54,7 maanden bij patiënten die VenR kregen en 17,0 maanden bij patiënten in de BR-arm. Dit resulteerde in een afname van het risico op ziekteprogressie of overlijden met 77% (HR [95%-BI]: 0,23 [0,18-0,29]; p<0,0001). Het 7-jaars PFS-percentage was 23,0% bij patiënten in de VenR-arm, terwijl geen van de met BR behandelde patiënten op dat tijdstip progressievrij bleef. De mediane OS was niet in te schatten en 87,8 maanden bij respectievelijk VenR en BR (HR [95%-BI]: 0,53 [0,37-0,74]; p<0,0002). De 7-jaars OS-percentages waren respectievelijk 69,6% en 51,0% bij VenR en BR. Over het geheel genomen kreeg 49,0% van de met VenR behandelde patiënten en 67,2% van de met BR behandelde patiënten een volgende anti-leukemiebehandeling. De mediane tijd tot de volgende behandeling (‘time to next treatment’, TTNT) was 63,0 maanden bij VenR en 24,0 maanden bij BR (HR [95%-BI]: 0,30 [0,23-0,39]; p<0,0001). Het bereiken van uMRD aan het einde van de behandeling was geassocieerd met een verlengde PFS bij patiënten die met VenR werden behandeld (uMRD, mediane PFS: 52,5 maanden; lage MRD, mediane PFS: 29,3 maanden; hoge MRD, mediane PFS: 4,6 maanden). De meeste patiënten die de volledige twee jaar behandeling met VenR kregen, hadden een uMRD aan het einde van hun behandeling. Over het algemeen trad MRD-conversie met daaropvolgend ziekteprogressie ongeveer vier jaar na het einde van de behandeling op. Opvallend daarbij was dat gunstige baseline-kenmerken oververtegenwoordigd waren onder patiënten met een blijvende uMRD. Bij de 14 patiënten met een aanhoudende uMRD aan het einde van de behandeling was het mediane aantal eerdere behandelingen slechts 1 (bereik: 1-3).
Van de 34 patiënten met ziekteprogressie die deelnamen aan de substudie, werden er 25 opnieuw behandeld met VenR. De mediane tijd tussen de laatste dosis van het onderzoeksmiddel in de hoofdstudie en de herbehandeling met VenR in de substudie was 2,3 jaar. De meeste patiënten die een herbehandeling met VenR kregen, werden geclassificeerd als hoog risico. Interessant was dat herbehandeling met VenR resulteerde in een hoog percentage van objectieve respons (‘objective response rate’, ORR). Dit vertaalde zich in een betekenisvolle PFS (mediaan 23,3 maanden) bij de herbehandelde patiënten. De beste objectieve respons was hoog met 72%, waarbij 24% van de patiënten een complete respons bereikte. De mediane OS werd niet bereikt. Hoewel uMRD-status bereikbaar was bij herbehandeling met VenR (bij 32% van de patiënten), bleef dit gedurende de behandeling niet gehandhaafd.
Conclusie
In deze definitieve langetermijnanalyse van de MURANO-studie bleven de PFS- en OS-voordelen van een vaste behandeling met VenR van twee jaar behouden ten opzichte van BR. Bovendien werd een langere TTNT met VenR waargenomen versus BR. Bij patiënten die in de substudie werden herbehandeld met VenR was de ORR hoog en was uMRD nog steeds bereikbaar in deze hoogrisicopopulatie. Afgaande op de ORR- en uMRD-bevindingen is herbehandeling met VenR een haalbare optie bij voorbehandelde patiënten. Over het geheel genomen blijven deze gegevens het gebruik van VenR met een vaste duur bij R/R CLL ondersteunen.
Referentie
Kater A, Harrup R, Kipps TJ, et al. Final 7-year follow up and retreatment substudy analysis of MURANO: venetoclax-rituximab (VENR)-treated patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL). Gepresenteerd tijdens EHA 2023; abstract S201.
