preheader NTVH

header-website

Resultaten van de gerandomiseerde CML-studie IV: diepe moleculaire respons (MR 4.5) is een nieuwe moleculaire marker voor prognose, wordt sneller bereikt door hoge dosering imatinib en voorspelt een betere overleving

Met de intensieve moleculaire respons (MR 4.5) wordt een subgroep van CML-patiënten gedefinieerd die in remissie kunnen blijven na staken van de behandeling. Het is tot op heden nog onduidelijk hoeveel patiënten een MR 4.5 bereiken en binnen welke tijdsspanne en of de MR 4.5 een voorspeller kan zijn voor de overleving. Deze kwesties worden onderzocht door R. Hehlmann et al. in de zgn. CML-Study IV, een studie met vijf armen bij 1.551 patiënten met CML waarin de effecten van drie combinatietherapieën met imatinib (IMA) en twee verschillende doseringen imatinib worden geëvalueerd (IMA 400 mg + cytosine arabinoside [ARAC] / IMA 400 mg na interferon / IMA 400 mg + Interferon/ IMA 400 mg, zie dia’s). De doseringsstrategie was als volgt: een dosering van 800 mg IMA werd toegediend na een inloopperiode van 6 weken en vervolgens gereduceerd naar een lagere dosering aan de hand van de tolerantie van de patiënt. Er werd gestreefd naar 400 patiënten per arm, met het doel een verschil in overleving van 5% te kunnen vaststellen bij een alfa-waarde van 0,05 met een statistische ‘power’ van > 80%. Een analyse van overleving van deze studie staat gepland in 2016 (5 jaar na afronding van randomisatie). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 52 jaar en 40% was vrouw. Deze patiëntengroep werd door Hehlmann et al. geanalyseerd met betrekking tot de aanwezigheid van MR 4.5 hetgeen gedefinieerd werd als de aanwezigheid van een reductie van 4,5 log of meer in BCR-ABL op de internationale schaal (IS), bevestigd door RT-PCR in twee opeenvolgende analyses. Op verschillende tijdsstippen werd eveneens de overleving bepaald.

In totaal bleken 1.524 patiënten van de oorspronkelijk 1.551 geïncludeerd patiënten evalueerbaar. Na een mediane observatieperiode van 67,5 maanden was de 6-jaars totale overleving (OS) 88,2%. Na negen jaar bleek de cumulatieve incidentie van MR 4.5 70% te zijn en die van een bevestigde MR 4.5 54%. Een responsintensiteit van MR 4.5 bleek significant sneller bereikt te worden met een geoptimaliseerde, hoge dosering IMA dan met een dosering van IMA 400 mg. Onafhankelijk van de gevolgde behandeling, bleek een bevestigde respons van MR 4.5 na 4 jaar behandelen, een significant hogere kans op overleven te geven dan > 1% IS (8-jaars overleving 83%, p = 0,047). Een vroeg optredende ‘major molecular remission’ (MMR) voorspelde een respons van MR 4.5. Geen van de patiënten met een bevestigde respons van MR 4.5 toonde progressie (zie ook Tabel hieronder).

Tabel. Progressie in relatie tot intensiteit van respons op behandeling.

Respons Observatietijd (jaren) 5-jaars overleving (%) Sterfgevallen (n) Progressie (n)
CCR 4,7 94 47 13
MMR 4,5 95 42 9
MR 4 3,8 97 17 1
MR 4.5 3,0 97 6 0

De auteurs concluderen dat MR 4.5 een nieuwe moleculaire voorspeller is van de langetermijnprognose bij CML-patiënten. MR 4.5 wordt bereikt door de meerderheid van patiënten op imatinib en wordt sneller bereikt indien behandeld wordt met een geoptimaliseerde hoge dosering imatinib. Een stabiele respons van MR 4.5 voorspelt de overleving beter dan een respons van 0,1-1% BCR-ABL, wat overeenkomt met een complete cytogenetische respons (CCR). Een respons van MR 4.5 kan door een vroege MMR of met een dosering van 800 mg IMA voorspeld worden. De laatste dosering kan eveneens een goed handvat zijn voor beslissingen om de therapie al of niet te discontinueren bij CML-patiënten.

Referentie

R. Hehlmann. Deep molecular response (MR 4.5) is reached by the majority of CML patients, predicts better survival and is achieved faster by optimized high dose Imatinib – results from the randomized CML-study IV. Presented at EHA 2013, abstract S1103.

Spreker Rüdiger Hehlmann

Hehlmann

Rüdiger Hehlmann, MD, PhD
Medizinische Klinik, Universität Heidelberg, Medizinische Fakultät, Mannheim

 

Zie: Keyslides

Naar boven