Werkzaamheid en bijwerkingenprofiel acalabrutinib bevestigd bij nieuw gediagnosticeerde CLL-patiënten na meer dan 6 jaar follow-up

De definitieve resultaten van de fase I/II-studie ACE-CL-001 ondersteunen het eerstelijnsgebruik van acalabrutinib bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL). Het algehele responspercentage (‘overal response rate’, ORR) bij eerstelijnsgebruik van acalabrutinib was 97% na een mediane follow-upduur van langer dan 6 jaar, waarbij de mediane responsduur en progressievrije overleving nog niet waren bereikt. Vergelijkbare effectiviteitsresultaten werden behaald bij subgroepen van patiënten met hoogrisico cytogene kenmerken. Langetermijngebruik van acalabrutinib leidde niet tot nieuwe veiligheidssignalen.

Acalabrutinib wordt gebruikt voor de behandeling van onbehandelde en recidief/refractaire CLL en kleincellig lymfocytair lymfoom (SLL).  Eerdere resultaten na een mediane follow-upduur van 53 maanden van de fase I/II-studie ACE-CL-001 hebben een duurzame respons en hanteerbaar bijwerkingsprofiel aangetoond bij gebruik van eerstelijns acalabrutinib voor de behandeling van CLL-patiënten. Tijdens ASH 2022 werden de definitieve resultaten van deze studie gepresenteerd bij voorheen onbehandelde patiënten met een mediane follow-upduur van >6 jaar.

Studieopzet

De deelnemers van de ACE-CL-001-studie waren volwassen, voorheen onbehandelde CLL/SLL-patiënten die voldeden aan de 2008 iwCLL-behandelcriteria, een ECOG-score van 0-2 hadden en geen standaard immunochemotherapie konden of wilden ondergaan. Tijdens de expansiefase werden de deelnemers tweemaal daags met 100 mg of dagelijks met 200 mg acalabrutinib behandeld tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na een amendement van de studie werden alle patiënten gewisseld naar tweemaal daags 100 mg acalabrutinib. Patiënten die warfarine of een protonpompremmer nodig hadden alsmede patiënten met substantiële hart- en vaatziekten werden van de studie uitgesloten. Het primaire eindpunt was veiligheid en de secundaire eindpunten waren ORR naar beoordeling van de onderzoeker, tijd tot respons (TTR), mediane responsduur (DOR) en progressievrije overleving (PFS).

Resultaten

Deze studie omvatte 99 patiënten met een mediane leeftijd van 64 jaar. Ongeveer de helft (47%) van de patiënten had Rai-stadium III of IV en respectievelijk 10% en 17% van de patiënten had een deletie in 17p of 11q. Een ongemuteerde IGHV-status werd waargenomen bij 62% van de patiënten, en 18% had een complex karyotype. Na een mediane follow-upduur van 73,7 (bereik: 0,92-82,4) maanden werden 70 (71%) patiënten nog steeds behandeld met acalabrutinib. De meest voorkomende redenen voor stopzetting van de behandeling waren bijwerkingen (10%) en ziekteprogressie (6%). De ORR was 97%, waarvan bij 9% een complete respons had plaatsgevonden met een mediane TTR van 3,7 maanden (bereik: 1,7-22,1 maanden). De mediane DOR was na >6 jaar niet bereikt en de 66-maandse DOR werd geschat op 89%. Bij diverse hoogrisico subgroepen werd een ORR van 100% waargenomen (patiënten met del(17p), del (11q), ongemuteerde IGHV-status, of complex karyotype). De mediane PFS was nog niet bereikt, met een geschat 72-maands PFS-percentage van 87%. Bij patiënten met del(17p), ongemuteerd IGHV en een complex karyotype was dit percentage respectievelijk 50%, 85% en 68%. De geschatte 72-maandse gebeurtenisvrije overleving was 78%, waarbij bijwerkingen (10%), ziekteprogressie (9%) en gebruik van nieuwe antikankerbehandelingen (3%) als gebeurtenissen werden aangemerkt. Behalve een toename van ≥50% van graad ≥3 bijwerkingen pneumonie (eerder 4%, nu 8%) en syncope (eerder 4%, nu 6%) was het bijwerkingenprofiel consistent met eerder gerapporteerde gegevens over de 53-maandse follow-up van de ACE-CL-001-studie.

Conclusie

De definitieve gegevens afkomstig uit de ACE-CL-001-studie ondersteunen de langetermijn werkzaamheid en het hanteerbare veiligheidsprofiel van acalabrutinib-monotherapie, waarbij hoge responspercentages en snelle en duurzame respons werden waargenomen bij voorheen onbehandelde CLL-patiënten, onafhankelijk van hoogrisico genomische kenmerken. In deze analyse werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen die zijn gerelateerd aan het langetermijngebruik van acalabrutinib.

Referentie

J. Byrd, et al. Final Results of the Phase 1/2 Study of Acalabrutinib Monotherapy in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia with >6 Years of Follow-up. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 4431.