preheader NTVH

header website

Ponatinib in combinatie met steroïden is effectief bij oudere patiënten met Ph+ ALL en heeft een lage incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen

De eerste resultaten van de fase II GIMEMA LAL1811-studie laten een hoge effectiviteit zien met de combinatie van de BCR-ABL tyrosinekinaseremmer (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI) ponatinib en steroïden bij oudere of niet-fitte patiënten met Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfatische leukemie (Ph+ ALL). De behandeling resulteerde bij veel patiënten in het verdwijnen van minimale residuele ziekte (‘minimal residual disease’, MRD) en een zeer snelle verlaging van het aantal BCR-ABL transcripten. De behandeling werd goed verdragen, had een beheersbaar bijwerkingenprofiel en een lage incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen, waarbij de laatste bevinding in het bijzonder van belang is voor de minder fitte patiënten in deze studie.

Het toevoegen van TKIs in de behandelschema’s van patiënten met Ph+ ALL heeft de overleving van deze patiënten verbeterd. Bij volwassen patiënten met Ph+ ALL, liet ponatinib in combinatie met chemotherapie een 3-jaars eventvrije overleving (‘event-free survival’ EFS) van 69% zien met een 3-jaars totale overleving (‘overall survival’, OS) van 83%. In vergelijking met de combinatie dasatinib en chemotherapie, gaf de combinatie van ponatinib en chemotherapie ook hogere responspercentages. TKIs in combinatie met chemotherapie zijn echter vaak te toxisch voor niet-fitte of oudere ALL-patiënten waardoor de ontwikkeling van effectieve, beter tolereerbare behandelschema’s voor deze patiënten nodig is. In deze context werden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van steroïden in combinatie met ponatinib geëvalueerd bij oudere of niet-fitte Ph+ ALL-patiënten.

In deze studie werden 42 patiënten behandeld met oraal ponatinib (45 mg per dag) gedurende 8 opeenvolgende kuren van 6 weken. De patiënten werden behandeld met steroïden van dag -14 tot dag 29 tijdens de eerste kuur. Patiënten met een leeftijd van 60 jaar of ouder of patiënten die niet fit genoeg bleken voor intensieve chemotherapie of een stamceltransplantatie konden worden geïncludeerd in deze studie. Vereisten om deel te kunnen nemen aan de studie waren een  performancescore (PS) van 0-2 en een normale orgaanfunctie. De monsters voor BCR-ABL-mutatieanalyse en de berekening van de BCR-ABL/ABL-ratio door middel van kwantitatieve ‘real-time’ PCR werden bij diagnose en bij elke kuur afgenomen, respectievelijk bepaald. In deze studie werd een complete moleculaire respons (‘complete molecular response’, CMR) gedefinieerd als een BCR-ABL/ABL-ratio lager dan 0,01.

De mediane leeftijd van de 42 patiënten was 67 jaar en 87% had een PS van 0-1. Zesentwintig patiënten hadden een p190 fusietranscript, 4 een p210 transcript en bij 12 patiënten werd een p190/p210 transcript gevonden. Voordat er gestart werd met ponatinib, werd er een steroïdenvoorbehandeling gegeven aan 39 patiënten; bij 14 van deze patiënten was de reductie in circulerende blasten 75% of meer.

Het primaire eindpunt van de studie, gedefinieerd als een complete hematologische respons (CHR) na 24 weken bij 75% van de patiënten werd eerder bereikt dan voorzien. Na de eerste kuur werd een CHR bereikt bij 40 patiënten (92,5%) (op 6 weken). Na 8 kuren (24 weken), hadden 38 van de 42 (90,5%) patiënten een CHR. Na week 48 werd met ponatinib een CHR van 42% bereikt (18/42). Bij een CMR-testsensitiviteit van tenminste 10,000 ABL-moleculen en bij het testen van perifeer bloed wanneer er geen beenmerg was verkregen, vertoonden 19 van de 33 patiënten (58%) een diepe CMR na 24 weken. Na 12 maanden was het totale overlevingspercentage (‘overall survival rate’, OS rate) 89,2% (95% BI: 79,7% - 99,8%). Het geschatte percentage patiënten met een CMR na 12 maanden was 81,7% (95% BI: 67% - 99,7%), terwijl het EFS-percentage na 12 maanden 60,3% was (95% BI: 46,1%-78,9%).

In week 24 kregen nog slechts 15 van de 42 patiënten dagelijks 45 mg ponatinib en 4 patiënten werden blijvend niet meer behandeld met ponatinib. Tijdens de studie werden er 75 bijwerkingen gemeld, waarvan er 36 gerelateerd waren aan het gebruik van ponatinib. Er werden 26 ernstige bijwerkingen gemeld (waarvan 13 gerelateerd aan ponatinib). Tevens werden er 5 cardiale bijwerkingen waargenomen, waaronder 1 graad 5 bijwerking (acuut coronair syndroom) en 3 graad 3 bijwerkingen. Zes patiënten ervaarden vasculaire bijwerkingen (5 patiënten graad 3/4).

Bij 22 patiënten werd er een BCR-ABL mutatieanalyse bij diagnose gedaan en bij 15 in week 24. Deze analyse liet een T315L-mutatie zien bij 1 patiënt die een relaps had tijdens de behandeling met ponatinib. Er werden verder geen andere mutaties gevonden.

Samenvattend heeft de combinatie van ponatinib en steroïden een hoge effectiviteit bij nieuw-gediagnosticeerde, niet-fitte / oudere Ph+ ALL-patiënten, een beheersbaar bijwerkingenprofiel en een beperkte cardiovasculaire toxiciteit.

Referentie

Martinelli G, Piciocchi A, Papayannidis C, et al. First Report of the Gimema LAL1811 Phase II Prospective Study of the Combination of Steroids with Ponatinib As Frontline Therapy of Elderly or Unfit Patients with Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic leukemia. Presented at ASH 2017; Abstract 99.

Spreker Giovanni Martinelli

 Martinelli1

Prof. G. Martinelli, MD, PhD, Institute of Hematology "L. e A. Seràgnoli", University of Bologna, Bologna, Italië


Zie: Keyslides

Naar boven