preheader NTVH

header website

Mogelijke verbetering van de kwaliteit van leven voor hemofiliepatiënten met adeno-geassocieerde virus-gemedieerde gentransfer

Voorlopige resultaten van een lopende fase I/II-studie suggereren dat patiënten met hemofilie B, die al bij hun geboorte het bloedstollingseiwit factor IX (FIX) niet bleken aan te kunnen maken, startten met de productie van voldoende FIX nadat zij een enkele infusie van een experimentele gentherapie genoemd SPK-9001 kregen. De resultaten tonen de hoogste en meest consistente niveaus van FIX-productie van alle gentherapieën die tot op heden zijn getest. Het niveau van FIX:C dat met SPK-9001 werd bereikt, maakte het mogelijk profylaxe te staken, voorkwam bloeding, en zorgde ervoor dat het vrijwel niet meer nodig was om stollingsfactor te gebruiken. Ondanks de heterogeniteit onder patiënten wat betreft de aanwezigheid en mate van hemofiliegerelateerde arthropatie, leeftijd en comorbiditeiten, waren de transgene expressie en de klinische uitkomsten bij alle deelnemers vergelijkbaar.

FIX is cruciaal voor de bloedstolling en voor de preventie van levensbedreigende ongecontroleerde bloedingen. Eerdere resultaten lieten zien dat FIX langdurig tot expressie kwam bij hemofilie B na AAV8-gemedieerde gentransfer in een concentratie van 2 x 1012 vg/kg. Hoewel de klinische verbetering door stabiele FIX-niveaus evident is, liggen deze expressieniveaus nog onder de drempelwaarden die worden verkregen met langwerkende FIX-profylaxe en van data over het natuurlijke beloop, die suggereren dat een stollingsactiviteit van ongeveer 12% noodzakelijk is om chronische bloedingen in de gewrichten, een belangrijke oorzaak van invaliditeit bij hemofiliepatiënten, te voorkomen. Helaas is het niet mogelijk om hogere niveaus van FIX:C te bereiken middels dosisescalatie, omdat dan een dosisafhankelijke, capside-specifieke immuunrespons optreedt die aanhoudende expressie en effectiviteit voorkomt. Om deze reden hebben onderzoekers getracht een efficiënte vector-capside en expressiecassette te ontwikkelen die in een lage dosering kan worden toegediend, om een hemostatische FIX-expressie te bereiken zonder dat immuunsuppressie nodig is.

SPK-9001 maakt gebruik van een inactief virus om een klein stukje dna af te leveren in de cellen van de patiënt. Als het dna is gestabiliseerd in de levercellen van de patiënt, is het lichaam zelf in staat FIX te produceren. De huidige standaardbehandeling voor hemofilie B vereist dat patiënten zelf regelmatig intraveneus FIX dat in een laboratorium is gemaakt toedienen, doorgaans 1 of 2 keer per week. Hierdoor fluctueren de FIX-niveaus aanzienlijk, wat een belangrijk nadeel is. Als de FIX-niveaus laag zijn, dienen patiënten hun activiteiten te beperken om doorbraakbloedingen te voorkomen.

In de gepresenteerde studie zijn 9 volwassenen met een baseline FIX-niveau lager dan 2% geïncludeerd. Op 30 november jl. hadden 7 van deze 9 patiënten, bij wie de vector minstens 12 weken eerder was toegediend, een FIX-niveau in de orde van grootte van 12 tot 46%, met een gemiddelde boven 28%. Volgens de onderzoekers is de spreiding in de buurt van normaal (minstens 50% bij gezonde volwassenen).

De FIX-niveaus die met SPK-9001 tot nu toe zijn bereikt in deze studie, hebben het voor de betreffende patiënten mogelijk gemaakt om deel te nemen aan dagelijkse activiteiten zonder dat FIX-infusie nodig was. Twee deelnemers kregen onlangs een auto-immuunrespons en worden met corticosteroïden behandeld. Ondanks de immuunrespons en afname van het FIX-niveau, hebben deze 2 patiënten geen bloedingen gehad en was het niet nodig FIX toe te dienen. Acht van de geïnfundeerde patiënten hebben geen FIX-concentraten meer nodig gehad om bloedingen te controleren of te voorkomen sinds de dag van vectortoediening. Eén deelnemer met ernstige gewrichtsaandoeningen heeft zelf een infusie toegediend 2 dagen na toediening van SPK-9001 vanwege een verdenking van een bloeding in de enkel, en nogmaals 35 weken na data cut-off en ondanks een FIX-niveau van 36, vanwege een verdachte kniebloeding. In totaal rapporteerden 6 patiënten een toegenomen lichamelijke activiteit en een verbeterde kwaliteit van leven. De 4 patiënten die eerder profylactische behandeling hadden, konden deze veilig stoppen, zonder doorbraakbloeding.

Samenvattend lijkt het erop dat SPK-9001 veilig een blijvende toename van FIX-niveaus bewerkstelligt, zonder dat het gebruik van FIX of immuunsuppressie noodzakelijk is. Bij de FIX-niveaus die in deze studie zijn gevonden kunnen mensen met hemofilie deelnemen aan de meeste dagelijkse activiteiten.

Referentie

George L, Sullivan S, Giermasz A, et al. SPK-9001: Adeno-Associated Virus Mediated Gene Transfer for Hemophilia B Achieves Sustained Mean Factor IX Activity Levels of >30% without Immunosuppression. Presented at ASH2016; Abstract 3.

Spreker Lindsey A. George

 george

Lindsey A. George, MD,
afdeling Kindergeneeskunde, Perelman School of Medicine, Universiteit van Pennsylvania en Divisie Hematologie, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Verenigde Staten


Zie: Keyslides

Naar boven