Lenalidomide onderhoudsbehandeling geeft significante toename van PFS van multipel myeloom patiënten ongeacht of zij in aanmerking komen voor stamceltransplantatie en ongeacht hun cytogenetisch risicoprofiel

Meerdere studies hebben de effectiviteit laten zien van onderhoudsbehandeling met lenalidomide (LEN) na een autologe stamceltransplantatie en bij multipel myeloom (MM) patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie.¹ In de MYELOMA XI-studie werd de toepassing van oraal lenalidomide tot ziekteprogressie optrad vergeleken met observatie bij MM patiënten die in aanmerking kwamen voor een stamceltransplantatie (‘transplant eligible’, TE) en bij diegenen die daar niet voor in aanmerking kwamen(‘transplant non-eligible’, TNE). Een subgroepanalyse van de Myeloma XI studie laat nu zien dat een onderhoudsbehandeling met LEN effectief is, ongeacht leeftijd, ISS stadium en cytogenetisch risicoprofiel van de patiënt. Een significant langere mediane PFS werd vastgesteld met de LEN onderhoudsbehandeling voor alle patiënten (LEN: 39,1 maanden vs. 19,9 maanden bij observatie). Bij TE patiënten, was de LEN onderhouds- behandeling geassocieerd met een significant langere totale overleving (‘overall survival’, OS). Dit was niet het geval bij de TNE populatie.

Er werden voor de fase 3 Myeloma XI studie 1970 nieuw-gediagnosticeerde myeloom patiënten uit meer dan 100 centra verspreid over Groot-Brittannië, gerandomiseerd naar LEN onderhoudsbehandeling (10mg per dag, in 21 of 28-daagse cycli, tot aan ziekteprogressie) of observatie (Obs). Doseringsaanpassing bij disfunctioneren van de nieren en als gevolg van bijwerkingen, was toegestaan. Primaire eindpunten waren zowel de progressievrije overleving (‘progression free survival’, PFS) als de totale overleving (‘overall survival’,OS).  Secundaire eindpunten waren de mate van respons, toxiciteit van de behandeling en PFS2 (zie later).

In deze studie werden zowel TE (n=1.247) als TNE (n=723) patiënten meegenomen. Geïncludeerde patiënten werden als cytogenetisch hoog-risico gedefinieerd indien sprake was van één van de volgende cytogenetische mutaties: t(4;14), t(14;16), t14;20), del(17p) en gain(1q). Patiënten met meer dan één afwijking werden geclassificeerd als ultrahoog-risico.

De mediane leeftijd van TE patiënten in de studie was 61 jaar en 74 jaar voor de TNE patiënten. De mediane follow-up in de tijdens de ASH 2017 gepresenteerde analyse bedroeg 28,7 maanden.

Het mediane aantal LEN cycli was 18 bij zowel het TE- als TNE patiëntencohort. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen.Graad 3/4 neutropenie werd gerapporteerd bij 32,7% van de patiënten. Voor graad 3/4 trombocytopenie en anemie was dit percentage respectievelijk 6,5% en 3,8%. Er werd in frequentie van deze bijwerkingen geen verschil gevonden tussen TE en TNE.

Met een langere follow-up bleef de eerder gerapporteerde significante reductie in kans op progressie in stand. Een significant voordeel in PFS voor LEN onderhoudsbehandeling was te zien in het totale cohort (mediane PFS was 39,1 maanden met LEN tegenover 19,9 maanden met Obs (HR[95%BI]:0,46 [0,40-0,52];p<0,0001), maar eveneens in de TE-groep en TNE- groep (mediane PFS 60,3 versus 30,1 maanden; HR[95%BI]:0,47 [0,39-0,57]; p<0,0001, respectievelijk mediane PFS 25,7 versus 11,0 maanden;HR[95%BI]:0,44[0,37-0,53]; p<0,0001). Ook bij de verschillende cytogenetische subgroepen was er sprake van een PFS voordeel van de onderhoudsbehandeling met LEN.

• Bij de standaard-risico patiënten was de HR: 0,30 (95%BI:0,19-0,48),
• Voor de hoog-risico patiënten bedroeg de HR: 0,30 (95%BI:0,17-0,51) en
• Voor de ultrahoog-risico patiënten bedroeg de HR:0,31 (95%BI:0,15-0,66).
• Eenzelfde uitkomstenpatroon werd geobserveerd wanneer gekeken werd naar de diverse ISS stadia.

Ook voor wat betreft het eindpunt PFS2, ofwel de tijd tot progressie na een eerste vervolgbehandeling, was LEN onderhoudsbehandeling significant beter dan Obs (HR 0,67; 95%BI:0,57-0,78; p<0,0001). Dit voordeel was er zowel bij de TE- als de TNE subgroep.

In de totale patiëntenpopulatie was er geen significant OS voordeel gezien voor LEN onderhoudstherapie ten opzichte van Obs (het OS percentage na 3 jaar was 78,6% voor LEN en 75,8% voor Obs, p=0.1106). Voor specifiek de TE-subgroep echter was dit wél het geval. Het 3-jaars OS percentage in deze subgroep was 87,5% voor LEN versus 80,2% voor Obs (p=0,0130). Het OS voordeel in deze TE-subgroep bleek onafhankelijk van geslacht, leeftijd, ziektestadium en het type inductiebehandeling. De LEN onderhoudsbehandeling leidde ook tot een verlengde OS ongeacht het cytogenetisch risicoprofiel van de TE patiënten (HR van 0,35 bij standaard risico-, 0,58 bij hoogrisico- en 0,38 bij ultrahoogrisico-patiënten, zie Keyslides; alleen bij de standaardrisicogroep was het verschil met Obs significant). In de TNE groep werd geen significant OS-voordeel gevonden met de onderhoudsbehandeling. Deze observatie is mogelijk het gevolg van het feit dat 39,2% van de TNE patiënten in de Obs-arm een vervolgbehandeling met LEN kreeg vergeleken met slechts 13,7%  in de LEN-arm.

Samenvattend resulteert een onderhoudsbehandeling met LEN tot ziekteprogressie optreedt, in een hoog-significante verbetering van de  PFS bij MM patiënten. Ook de OS was langer in het TE cohort met de onderhoudsbehandeling LEN maar bij het TNE cohort werd dit effect verzwakt tot niet-significant door het meer of minder ondergaan van een vervolgbehandeling met LEN. Deze studie laat zien dat een LEN onderhoudsbehandeling effectief  is, ongeacht het cytogenetisch risicoprofiel van de patiënt.

Referentie

Jackson G, Davies F, Pawlyn C, et al. Lenalidomide Maintenance Significantly Improves Outcomes Compared to Observation Irrespective of Cytogenetic Risk: Results of the Myeloma XI Trial. Presented at ASH 2017; Abstract #436.