Bleomycine heeft langdurig nadelige invloed op longfunctie bij Hodgkin-lymfoom
Al tientallen jaren maakt bleomycine deel uit van de standaardbehandeling van het Hodgkin-lymfoom. De belangrijkste bijwerking van bleomycine is longtoxiciteit, dat weliswaar bij een minderheid van de patiënten voorkomt, maar een mortaliteit heeft van circa 25%. De langetermijneffecten van bleomycine op de longfunctie zijn niet goed bekend. Dit werd nader onderzocht in de RATHL-studie. Tijdens ASH 2023 besprak hematoloog Elizabeth Phillips, MD (University of Manchester, VK) hiervan de resultaten.
Longtoxiciteit treedt op bij tot wel 46% van de patiënten die worden behandeld met bleomycine-bevattende chemotherapie.1 Risicofactoren voor het ontwikkelen van bleomycine-gerelateerde longtoxiciteit zijn onder meer een hogere leeftijd (≥40 jaar), een hogere cumulatieve dosis en het gebruik van granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF).1 Er is met name onderzoek verricht naar acute longtoxiciteit. In de RATHL-studie zijn de langetermijneffecten van bleomycine op de longfunctie onderzocht bij patiënten met een Hodgkin-lymfoom.2
Studieopzet
RATHL 7 is een internationale, gerandomiseerde fase III-studie, waarin de invloed van bleomycine op de longfunctie werd onderzocht tot 5 jaar na chemotherapie bij patiënten met een Hodgkin-lymfoom. Alleen patiënten ≥18 jaar met een Hodgkin-lymfoom in een intermediair of gevorderd stadium kwamen in aanmerking voor deelname. Randomisatie vond plaatst nadat 2 cycli van standaardchemotherapie met doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine (ABVD) waren afgerond en de behandelrespons was beoordeeld met behulp van PET-CT-onderzoek. Patiënten bij wie een complete metabole respons was bereikt, werden 1:1 gerandomiseerd tussen 4 extra cycli van chemotherapie met ABVD (totaal 12 doses bleomycine) of doxorubicine, vinblastine en dacarbazine (AVD; totaal 4 doses bleomycine). Patiënten bij wie geen complete metabole respons was bereikt, switchten naar chemotherapie met bleomycine, etoposide, doxorubicine, cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednison (BEACOPP; totaal 8-10 doses bleomycine). Longfunctietests werden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling, aan het einde van de behandeling en vervolgens elk jaar gedurende 5 jaar. De onderzoekers waren specifiek geïnteresseerd in veranderingen in de diffusiecapaciteit.
Resultaten
In totaal werden 933 patiënten met een negatieve PET-CT-uitslag gerandomiseerd, van wie er 469 chemotherapie met ABVD en 464 chemotherapie met AVD kregen. Er waren 172 patiënten met een positieve PET-CT-uitslag en zij switchten naar chemotherapie met BEACOPP. Deelnemers hadden een mediane leeftijd van 33 jaar (IQR: 25-46); 45,6% was vrouw, 15,1% had een reeds bestaande longziekte (8,4% met astma) en 40,4% rookte of had in het verleden gerookt gedurende mediaan 10 pakjaren. Er waren 327 patiënten (29,4%) met een diffusiecapaciteit <75% van de voorspelde waarde. Patiënten met een mediastinale massa ≥10 cm hadden een lagere mediane diffusiecapaciteit bij aanvang van de studie dan patiënten zonder mediastinale massa (79 vs. 83%; p=0,016). Pulmonale ongewenste voorvallen van graad 3 of hoger traden vaker op in de ABVD-groep dan in de AVD-groep (3,6 vs. 1,5%; p=0,041). In de ABVD-groep overleed 1 patiënt door een pulmonale oorzaak, te weten longfibrose.
Patiënten in de AVD-groep hadden een statistisch significant kleinere afname van de diffusiecapaciteit, vergeleken met patiënten in de ABVD-groep (-3,8 vs. -11,6%; verschil [95%-BI]: 7,1 [5,1-9,0]; p<0,001). In de BEACOPP-groep bedroeg de gemiddelde verandering in diffusiecapaciteit -9,5%. Andere factoren die gerelateerd waren aan een afname van de diffusiecapaciteit waren: leeftijd (-1,0% per toename van 10 jaar; p=0,013) en vrouwelijk geslacht (-6,3%; p<0,001). Het percentage patiënten bij wie de diffusiecapaciteit was gedaald tot <90% van de uitgangswaarde was statistisch significant lager in de AVD-groep, vergeleken met de ABVD-groep (40,6 vs. 59,8%; p<0,001).
Twee jaar na afloop van de behandeling was de diffusiecapaciteit hersteld tot binnen 90% van de uitgangswaarde bij 69,6% van de patiënten in de ABVD-groep, bij 81,4% van de patiënten in de AVD-groep en bij 68,5% van de patiënten in de BEACOPP-groep. Factoren die gerelateerd waren aan een langzamer herstel van de diffusiecapaciteit waren: chemotherapie met ABVD (HR: 0,71; p=0,004), mannelijk geslacht (HR: 0,80; p=0,041) en een reeds bestaande longziekte (HR: 0,66; p=0,023).
Na correctie voor de uitgangswaarde van de diffusiecapaciteit hadden patiënten in de AVD-groep een statistisch significant hogere diffusiecapaciteit tijdens de follow-upperiode dan patiënten in de ABVD-groep, met een gemiddeld verschil van 3,2% (p=0,036) na 2 jaar en 5,0% (p=0,011) na 5 jaar.
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (RATHL) blijkt dat de diffusiecapaciteit bij aanvang van de behandeling wordt beïnvloed door de ziektelast, maar dat deze niet voorspellend is voor latere bleomycine-gerelateerde veranderingen in de longfunctie van patiënten met een Hodgkin-lymfoom in een intermediair of gevorderd stadium. Hoewel pulmonale ongewenste voorvallen zeldzaam waren, nam de diffusiecapaciteit in de gehele studiepopulatie af als gevolg van de chemotherapie. Bij patiënten die de minste doses bleomycine kregen, was de afname van de diffusiecapaciteit het kleinst. Na 5 jaar bleek de afname van de diffusiecapaciteit slechts gedeeltelijk reversibel te zijn. Volgens de onderzoekers ondersteunen deze resultaten de inspanningen om het gebruik van bleomycine te minimaliseren bij patiënten met een Hodgkin-lymfoom.
Referenties
1. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, et al. Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:7614-20.
2. Phillips EH, et al. Bleomycin affects lung function for at least 5 years after treatment for Hodgkin lymphoma - data from the international, randomised phase 3 RATHL trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 612.
