preheader NTVH

Significante vertraging van ziekteprogressie met acalabrutinib in vergelijking met idelalisib-rituximab of bendamustine-rituximab bij patiënten met R/R CLL

De finale resultaten van de fase III ASCEND-studie, waarin gekeken is naar de werkzaamheid en verdraagzaamheid van acalabrutinib bij patiënten met recidiverend/refractair chronische lymfatische leukemie (R/R CLL), bevestigen de eerder gepresenteerde significante verbetering in progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) met deze tweedegeneratie Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) remmer in vergelijking met rituximab in combinatie met of idelalisib of bendamustine. Na een mediane follow-up van 22 maanden was zowel de mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) als de mediane duur van respons (‘duration of response’, DoR) nog niet bereikt in de acalabrutinib-arm. Daarnaast staakten minder patiënten de behandeling met acalabrutinib dan met idelalisib plus rituximab vanwege bijwerkingen.

Achtergrond

De afgelopen 10 jaar is remming van B-celreceptorsignalering door de BTK-remmer ibrutinib een van de nieuwe behandelstandaarden geworden bij nieuw gediagnosticeerde en R/R CLL. Daarnaast zijn combinatiebehandelingen met de PI3K-remmer idelalisib plus het anti-CD20-antilichaam rituximab (IdR) of bendamustine plus rituximab (BR) ook mogelijke behandelopties voor R/R CLL-patiënten. Een van de nadelen van ibrutinib is de toxiciteit die behandeling beperkend kan zijn. Acalabrutinib is een volgende generatie, zeer selectieve, covalente BTK-remmer met minder ‘off-target’ kinaseremming dan ibrutinib. Dit zou theoretisch tot een verbeterd bijwerkingenprofiel kunnen leiden. In de gerandomiseerde fase III ASCEND-studie zijn de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van acalabrutinib monotherapie vergeleken met de keuze van de onderzoeker voor of IdR of BR bij patiënten met R/R CLL. In een vooraf geplande interimanalyse, na een mediane follow-up van 16 maanden, werd al aangetoond dat acalabrutinib de PFS significant verbeterde in vergelijking met IdR of BR. Tijdens EHA 2020 werden de finale resultaten van deze studie gepresenteerd met een additionele follow-up van 6 maanden.

In deze studie zijn in totaal 310 R/R CLL-patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen oraal (PO) acalabrutinib 100 mg tweemaal daags (BID) of de keuze van de onderzoeker voor of IdR (idelalisib 150 mg PO BID tot ziekteprogressie of toxiciteit plus rituximab 375 mg/m2 intraveneus [IV] op dag 1 van de eerste cyclus, gevolgd door doses van 500 mg/m2 elke 2 weken voor 4 infusies, gecontinueerd met elke 4 weken 3 infusies) of  BR (bendamustine 70 mg/m2 IV op dag 1 en 2 van cyclus 1-6 en rituximab 375 mg/m2 IV op dag 1 van de eerste cyclus gevolgd door doses van 500 mg/m2 op dag 1 van cyclus 2-6) tot ziekteprogressie of toxiciteit.

Resultaten

Na een mediane follow-up van 22 maanden was de mediane PFS nog niet bereikt in de acalabrutinib-arm, terwijl deze 18,8 maanden was voor de patiënten behandeld met IdR/BR (HR [95% BI]: 0,27 [0,18-04,0], p<0,001). De geschatte 18-maands PFS-percentages waren respectievelijk 82% en 48%. Dit PFS-voordeel van acalabrutinib werd gezien in alle vooraf bepaalde subgroepen, waaronder patiënten met hoogrisico karakteristieken zoals patiënten met een del(17p) of een TP53-mutatie (reductie van 89% in het risico op ziekteprogressie of overlijden) en patiënten met ongemuteerde immunoglobuline zware keten (reductie van 72% in het risico op ziekteprogressie of overlijden). De geschatte 18-maands OS-percentages waren voor beide behandelarmen 88% met een mediane OS die in beide armen nog niet was bereikt. The mediane DoR was significant langer in de acalabrutinib-arm in vergelijking met IdR/BR met respectievelijk een mediane DoR die nog niet was bereikt versus 18,0 maanden (HR [95% BI]: 0,19 [0,11-0,33]). Het geschatte 18-maands DoR-percentage was respectievelijk 85,4% en 49,4%. Het objectieve responspercentage (‘objective response rate’, ORR) was 80% met acalabrutinib in vergelijking met 84% met IdR/BR (p=0,35). Wanneer ook patiënten met een partiële respons met lymfocytose werden geïncludeerd waren deze percentages respectievelijk 92% en 88%.

De mediane duur van blootstelling aan de behandeling was opmerkelijk langer voor patiënten behandeld met acalabrutinib (21,9 maanden) in vergelijking met IdR (11,5 maanden) en BR (5,6 maanden). In totaal staakten 27%, 77% en 19% van de patiënten behandeld met respectievelijk acalabrutinib, IdR en BR de behandeling, vaak vanwege de bijwerkingen (respectievelijk 16%, 56% en 17%). De incidentie van graad ≥3 bijwerkingen, ernstige bijwerkingen, behandelingsgerelateerde bijwerkingen, staken van behandeling en dosisaanpassingen was hoger met IdR dan met acalabrutinib of BR. Ernstige bijwerkingen, gerapporteerd door ≥5% van de patiënten in een van de subgroepen, waren pneumonie (acalabrutinib: 6%, IdR: 10%, BR: 3%), diarree (acalabrutinib: 1%, IdR: 14%, BR: 0%) en pyrexie (acalabrutinib: 1%, IdR: 7%, BR: 3%). Andere bijwerkingen waren atriale fibrillatie (acalabrutinib: 6%, IdR/BR: 3%), grote bloedingen (alle graderingen; 3% versus 3%), graad ≥3 infecties (20% versus 25%) en secundaire primaire maligniteit, waaronder geen non-melanoom huidkanker (5% versus 2%).

Conclusie

De finale resultaten van de ASCEND-studie bevestigen de resultaten van de interimanalyse en ondersteunen de gunstige werkzaamheid en bijwerkingenprofiel van acalabrutinib in vergelijking met IdR en BR bij R/R CLL-patiënten. Deze data ondersteunen het gebruik van acalabrutinib bij R/R CLL-patiënten, waaronder ook patiënten met hoogrisico karakteristieken.

Referentie

Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. Acalabrutinib vs idelalisib plus rituximab (IDR) or bendamustine plus rituximab (BR) in relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukemia (CLL): ASCEND final results. Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S159.

Spreker Paolo Ghia

Paolo Ghia

Dr. Paolo Ghia, Università Vita-Salute San Raffaele and IRCCS Ospedale San Raffaele, Milaan, Italië

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven