preheader NTVH

Novartis leaderboard

Gilteritinib monotherapie verbetert respons en overleving bij patiënten met recidiverend/refractair FLT3-gemuteerde AML

De eindresultaten van de ADMIRAL-studie werden gepresenteerd tijdens de EHA 2019. Als monotherapie toonde gilteritinib zich superieur aan intensieve chemotherapie bij patiënten met FLT3-gemuteerde recidiverend/refractair (R/R) AML, zowel met responspercentages als met algehele overleving. Gedurende de behandeling was sprake van minder toxiciteit in vergelijking met de chemotherapie.

Achtergrond

Patiënten met R/R AML vertonen op intensieve chemotherapie slechte responspercentages en hebben een korte overleving. Bij AML komen activerende FLT3-mutaties voor bij circa 30% van de patiënten. Er zijn meerdere FLT3-remmers ontwikkeld waaronder midostaurine, dat in combinatie met intensieve chemotherapie de overleving verbetert bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde FLT3-gemuteerde AML. Gilteritinib is een oraal middel en een potente, selectieve remmer van FLT3. In fase I/II-studies vertoonde het middel antileukemische activiteit bij FLT3-gemuteerde R/R AML patiënten met doses van 80 mg/dag of hoger.

ADMIRAL-studie

De ADMIRAL-studie is een internationale, gerandomiseerde fase III-studie. Volwassenen met bevestigde FLT3-gemuteerde AML (FLT3-ITD en/of FLT3-TKD D835- of I836-mutaties) die refractair waren op inductiechemotherapie of in een eerste onbehandelde recidief, werden 2:1 gerandomiseerd tussen continue 28-daagse cycli van 120 mg/dag gilteritinib of voor randomisatie geselecteerde intensieve chemotherapie (‘salvage chemotherapy’, SC): lage-dosis cytarabine (LoDAC), azacitidine (AZA), mitxantrone/etoposide/cytarabine (MEC) of fludarabine/cytarabine/granulocyt-koloniestimulerende factor/idarubicine (FLAG-IDA). Patiënten die eerder met een FLT3-remmer anders dan midostaurine of sorafenib werden behandeld, werden uitgesloten van deelname aan de studie. Algehele overleving (‘overall survival’, OS) en het gecombineerde percentage complete remissie/complete remissie met partiële hematologisch herstel (CR/CRh) waren de primaire eindpunten. Secundaire eindpunten waren onder andere eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) en CR-percentage; het bijwerkingenprofiel en verdraagbaarheid werden ook onderzocht.

Resultaten

In totaal werden 371 patiënten gerandomiseerd: 247 patiënten werden behandeld met gilteritinib en 124 met SC (MEC: 26%, FLAG-IDA: 37%, LoDAC: 15%, AZA: 23%). De mediane leeftijd was 62 jaar (range 19-85). FLT3-mutaties bij aanvang waren: FLT3-ITD 88%, FLT3-TKD 8%, beide mutaties 2%, onbevestigd 1%. Bij 39% van de patiënten was sprake van refractair, en bij 61% recidief AML.
Patiënten in de gilteritinib-arm hadden een significant langere OS (9,3 maanden) vergeleken met patiënten behandeld met SC (5,6 maanden; HR 0,637; p=0,0007); 1-jaars overlevingspercentages waren respectievelijk 37,1% en 16,7%. Het percentage CR/CRh voor gilteritinib was ook significant hoger dan voor SC (34,0% versus 15,3%; p=0,0001). CR-percentages waren 21,1% en 10,5% (2-zijdig p=0,0106). Mediane EFS was 2,8 maanden en 0,7 maanden voor respectievelijk gilteritinib en SC (HR 0,793; p=0,083). Subgroepanalyse liet geen verschillen zien in effect voor de verschillende mutatie-subgroepen. Het aantal patiënten met FLT3-TKD-mutaties was echter te laag om statistische robuuste conclusies te trekken.
Veelvoorkomende bijwerkingen bij alle gerandomiseerde patiënten waren febriele neutropenie (43,7%), anemie (43,4%) en pyrexie (38,6%). Veelvoorkomende bijwerkingen graad ≥3 toegeschreven aan gilteritinib waren anemie (19,5%), febriele neutropenie (15,4%) en trombocytopenie (12,2%). Na correctie voor blootstellingsduur, kwamen ernstige behandelingsgerelateerde bijwerkingen per patiëntjaar minder voor met gilteritinib (7,1%) dan met SC (9,2%).

Conclusie

Monotherapie met het orale gilteritinib verbetert de respons en overleving van patiënten met FLT3-gemuteerde R/R AML in vergelijking met parenterale intensieve chemotherapie. Gilteritinib was geassocieerd met minder toxiciteit tijdens de eerste 30 dagen van behandeling, waardoor toediening poliklinisch plaats kan vinden. De gepresenteerde resultaten laten zien dat gilteritinib mogelijk een nieuwe standaardbehandeling zou kunnen zijn voor FLT3-gemuteerde R/R AML-patiënten.

Referentie

Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib significantly prolongs overall survival in patients with FLT3-mutated relapsed/refractory acute myeloid leukemia: results from the phase 3 ADMIRAL trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S876.

Spreker Alexander Perl

Perl

Alexander E. Perl, MD, MSc, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven