MRD-gestuurde behandelduur leidt tot gunstigere resultaten van behandeling met ibrutinib en venetoclax bij CLL
Ibrutinib en venetoclax hebben een synergistische werking bij chronische lymfatische leukemie (CLL). Uit in-vitro- en fase II-studies blijkt dat behandeling met ibrutinib en venetoclax leidt tot een hoog percentage patiënten bij wie geen sprake is van meetbare restziekte (‘measurable residual disease’, MRD). Recentelijk is in de gerandomiseerde fase III-studie FLAIR onderzocht of behandeling met ibrutinib en venetoclax werkzamer is dan chemo-immuuntherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab bij onbehandelde patiënten met CLL. Volgens een van de onderzoekers, hematoloog Peter Hillmen, MB ChB, PhD (St. James’s University Hospital, Leeds, VK), kan de werkzaamheid verder worden geoptimaliseerd door de duur van de behandeling met ibrutinib en venetoclax te bepalen op basis van de MRD-status.
In 2022 heeft het Europees Geneesmiddelen Agentschap ibrutinib in combinatie met venetoclax goedgekeurd voor de behandeling van onbehandelde patiënten met CLL. Deze goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van de fase III-studie GLOW en de fase II-studie CAPTIVATE, waarin behandeling met ibrutinib voor een vaste duur werd aangeboden.1,2 Er zijn echter aanwijzingen dat het afstemmen van de behandelduur op de individuele patiënt leidt tot gunstigere uitkomsten. Mogelijk is hierin een rol weggelegd voor de MRD-status. Dit werd nader onderzocht in de FLAIR-studie.3
Studieopzet
FLAIR is een multicentrische, gerandomiseerde ‘open-label’-fase III-studie uitgevoerd in het VK, waaraan onbehandelde patiënten van 18-75 jaar met CLL konden deelnemen. Patiënten bij wie in meer dan 20% van de CLL-cellen een 17p-deletie werd gevonden, werden uitgesloten van deelname. Aanvankelijk werden deelnemers gerandomiseerd tussen behandeling met ibrutinib (420 mg/dag gedurende maximaal 6 jaar) en rituximab (375 mg/m2 i.v. op dag 1 van cyclus 1 en 500 mg/m2 i.v. op dag 1 van cycli 2-6) of chemo-immuuntherapie met fludarabine (24 mg/m2 per dag p.o.), cyclofosfamide (150 mg/m2 per dag p.o. op dag 1-5) en rituximab. Later werden 2 groepen toegevoegd, namelijk behandeling met alleen ibrutinib en behandeling met ibrutinib en venetoclax. In de laatstgenoemde groep werden deelnemers eerst behandeld met ibrutinib gedurende 2 maanden, waarna venetoclax hieraan werd toegevoegd en in 4 weken werd opgebouwd tot een dosering van 400 mg/dag. De duur van de behandeling met ibrutinib en venetoclax bedroeg maximaal 6 jaar en was afhankelijk van de MRD-status. De MRD-status in perifeer bloed werd beoordeeld na 12 maanden en vervolgens elke 6 maanden. Indien de MRD-status negatief was (<1 CLL-cel per 104 cellen), werd de beoordeling herhaald na 3 maanden in perifeer bloed en na 6 maanden in perifeer bloed en beenmerg. Als de MRD-status telkens negatief was, bedroeg de duur van de behandeling met ibrutinib en venetoclax het dubbele van de tijd tussen de start van de behandeling en de eerste keer dat de MRD-status in perifeer bloed negatief was (behandelduur: 2-6 jaar). De primaire uitkomstmaat was de door de onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren: algehele overleving (‘overall survival’, OS), behandelrespons volgens de responscriteria van de International Workshop Group on CLL, MRD-status en veiligheid.
Resultaten
In totaal werden 523 patiënten gerandomiseerd (mediane leeftijd: 62 jaar; 28,7% vrouw; 42,1% met ziekte in Binet-stadium C) in 96 Britse ziekenhuizen, van wie 260 patiënten werden toegewezen aan de ibrutinib-venetoclaxgroep en 263 patiënten aan de chemo-immuuntherapiegroep. Op basis van de MRD-stopregels waren 49,9% van de patiënten na 27 maanden gestopt met de behandeling met ibrutinib en venetoclax, 63,1% van de patiënten na 39 maanden en 72,9% van de patiënten na 51 maanden.
Na een mediane follow-upduur van 43,7 maanden was ziekteprogressie opgetreden bij 12 patiënten in de ibrutinib-venetoclaxgroep en bij 75 patiënten in de chemo-immuuntherapiegroep (HR [95%-BI]: 0,13 [0,07-0,24]). De 3-jaars-PFS bedroeg 97,2% in de ibrutinib-venetoclaxgroep en 76,8% in de chemo-immuuntherapiegroep. Na een mediane follow-upduur van 43,0 maanden waren 9 patiënten in de ibrutinib-venetoclaxgroep en 25 patiënten in de chemo-immuuntherapiegroep overleden (HR [95%-BI]: 0,31 [0,15-0,67]). De 3-jaars-OS bedroeg 98,0% in de ibrutinib-venetoclaxgroep en 93,0% in de chemo-immuuntherapiegroep. Na 9 maanden was in de ibrutinib-venetoclaxgroep bij een hoger percentage patiënten een respons (‘overall response rate’, ORR; 86,5 vs. 76,4%; HR: 2,0; p<0,005) of complete respons (CR; 59,2 vs. 49,0%; HR: 1,5; p<0,05) opgetreden, vergeleken met de chemo-immuuntherapiegroep.
Ernstige ongewenste voorvallen (‘serious adverse events’, SAE’s) werden gemeld door 252 patiënten (51,3%), van wie 123 patiënten in de ibrutinib-venetoclaxgroep en 129 patiënten in de chemo-immuuntherapiegroep. Belangrijke SAE’s waren: infecties (22,2 vs. 18,8%), aan bloed en lymfe gerelateerde aandoeningen (5,0 vs. 31,0%) en hartaandoeningen (10,7 vs. 0,4%). Er waren 31 sterfgevallen, waarvan 7 gerelateerd aan de behandeling: 1 in de ibrutinib-venetoclaxgroep en 6 in de chemo-immuuntherapiegroep.
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (FLAIR) blijkt dat behandeling met ibrutinib en venetoclax in vergelijking met chemo-immuuntherapie met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab leidt tot een langere PFS en OS bij onbehandelde patiënten met CLL. Dankzij de MRD-stopregels, die de duur van de behandeling met ibrutinib en venetoclax bepalen, werd een 3-jaars-PFS van 97,2% bereikt. De onderzoekers stellen dat de behandeling met ibrutinib en venetoclax in de FLAIR-studie werkzamer was dan in eerdere fase III-studies en daarom zou de duur van de behandeling volgens hen standaard bepaald moeten worden op basis van de MRD-status.
Referenties
1. Kater AP, Owen C, Moreno C, et al; GLOW Investigators. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities. NEJM Evid 2022;1(7).
2. Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al. Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 2022;139:3278-89.
3. Hillmen P, et al. Ibrutinib plus venetoclax with MRD-directed duration of treatment is superior to FCR and is a new standard of care for previously untreated CLL: report of the phase III UK NCRI FLAIR. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 631.
