Inductietherapie met hoge dosis ARA-C, gevolgd door autologe stamceltransplantatie, als nieuwe standaardbehandeling voor jongere patiënten met mantelcellymfoom
Finale resultaten van de ‘MCL Younger Trial’ van het ‘European Mantle Cell Lymphoma Network’ (MCL-net), gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de ‘American Society for Hematology’ (ASH), tonen aan dat afwisselende cycli R-CHOP (rituximab/cyclofosfamide/doxorubicine/vincristine/prednisolon) en R-DHAP (rituximab/dexamethason/cytarabine/cisplatine), gevolgd door een hoge dosis cytarabine (ARA-C)-bevattend myeloablatief regime en autologe stamceltransplantatie (ASCT) de complete responspercentages en de tijd tot therapiefalen (TTF) significant verlengen bij patiënten met mantelcellymfoom (MCL). Dit effect was bovendien zonder een klinisch relevante toename in toxiciteit. Daarnaast stelde men vast dat dit nieuwe regime een trend laat zien voor een verbeterde totale overleving (‘overall survival’; OS).
De prognose voor patiënten met MCL is de laatste jaren sterk verbeterd. De eerste gerandomiseerde MCL-net-studie toonde aan dat myeloablatieve consolidatie gevolgd door ASCT resulteerde in een significante verlenging van de progressievrije overleving bij gevorderd MCL (Dreyling et al, Blood 2005). Recente fase II-studies suggereren dat de toevoeging van rituximab en/of een hoge dosis ARA-C de prognose significant kan verbeteren. Een fase II-studie van de sequentiële behandeling met R-CHOP/R-DHAP, gevolgd door ASCT, toonde zo een algehele responsratio aan van 95% met een complete respons van 61%, een mediane gebeurtenisvrije overleving van 83 maanden en een overlevingspercentage van 75% na 5 jaar (Delarue et al, Blood 2012).
Twee jaar geleden werden de voorlopige resultaten van de gerandomiseerde ‘MCL Younger Trial’ gepresenteerd, waarin 6 cycli van CHOP plus rituximab, gevolgd door myeloablatieve radiochemotherapie (12 Gy ‘total body irradiation’ (TBI), 2 x 60 mg/kg cyclofosfamide) en ASCT (controlegroep A), werden vergeleken met afwisselende cycli van 3 x CHOP en 3 x DHAP plus rituximab, gevolgd door een hoge dosis ARA-C-bevattend myeloablatief regime (10 Gy TBI, 4 x 1,5g/m2 ARA-C, 140 mg/m2 melfalan) en ASCT (onderzoeksgroep B). Hieruit bleek dat, na een mediane follow-up van 27 maanden, de TTF significant langer was voor patiënten in groep B (49 maanden versus nog niet bereikt; p=0,0384; hazardratio (HR) 0,68). Tijdens ASH 2012 werden de finale resultaten van deze studie gepresenteerd met een langere follow-upperiode.
Van juli 2004 tot mei 2010 werden 497 patiënten met een niet eerder behandeld stadium II-IV MCL met een leeftijd tot 65 jaar gerandomiseerd in deze studie. Het primaire eindpunt van de studie betrof TTF en werd continu gecontroleerd door middel van een sequentiële procedure gebaseerd op een eenzijdige ‘triangular test’. Stabiele ziekte na inductietherapie, progressie of overlijden (onafhankelijk van oorzaak) werd gezien als therapiefalen.
Na inductietherapie was de algehele respons (‘overall response rate’; ORR) vergelijkbaar in beide groepen (90% versus 95%; p=0,19). Wel stelde men vast dat het percentage patiënten met een al dan niet bevestigde complete respons (CR of CRunconfirmed) significant hoger was in groep B (39% versus 54%; p=0,0013). Het aantal patiënten met een stamceltransplantatie was vergelijkbaar in beide groepen (83% versus 80%). Na ASCT stelde men vergelijkbare ORR en CR vast in beide groepen (98% versus 97% en 62% versus 61%). Na een mediane follow-up van 61 maanden was de TTF significant langer in groep B dan in groep A (46 maanden versus 88 maanden; p=0,0382; HR 0,68). Dit kan voornamelijk worden toegeschreven aan het lagere aantal recidieven na CR/CRu/partiële respons (88 versus 44). Uit een analyse van de gegevens op basis van de ‘mantle cell lymphoma international prognostic index’ (MIPI)-score stelde men geen interactie vast tussen het behandelingseffect en de MIPI-score. Hoewel het percentage CR na ASCT vergelijkbaar was in beide groepen, was de remissieduur na ASCT significant beter in groep B (49 maanden versus 84 maanden; p=0,0001). Op het moment van de finale analyse was de OS in beide groepen nog niet bereikt, maar stelde men wel een trend vast voor een langere OS bij patiënten in groep B (p=0,0485).
De veiligheid na inductietherapie was vergelijkbaar in beide groepen, met uitzondering van een toename in groep B van graad 3/4-hematotoxiciteit (hemoglobine 9% versus 30%, leukocyten 50% versus 75%, trombocyten 10% versus 74%), niertoxiciteit (creatinine graad 1/2: 10% versus 44%, graad 3/4: geen versus 1%) en graad 1/2-misselijkheid en braken. De toxiciteit van beide conditioneringsregimes was vergelijkbaar.
Met een langere follow-upperiode bevestigen de gegevens van de ‘MCL Younger Trial’ dat een hoge dosis ARA-C toegevoegd aan R-CHOP de complete responspercentages en de TTF significant verbeteren bij patiënten met MCL en stelde men bovendien een trend vast voor een verbeterde OS met het experimentele regime. Dit behandelingseffect was onafhankelijk van de MIPI-score van de patiënt. Samengevat kan dus worden gesteld dat een inductietherapie met een hoge dosis ARA-C, gevolgd door ASCT, de nieuwe standaardbehandeling moet worden voor MCL-patiënten jonger dan 65 jaar.
Referentie
Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Alternating courses of 3 x CHOP and 3 x DHAP plus rituximab followed by a high dose ARA-C containing myeloablative regimen and autologous stem cell transplantation (ASCT) increases overall survival when compared to 6 courses of CHOP plus rituximab followed by myeloablative radiochemotherapy and ASCT in mantle cell lymphoma: final analysis of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). Presented at ASH 2012, abstract 151.
