AALL0434-studie: prognose van kinderen met T-cel ALL is onafhankelijk van de aanwezigheid van een ‘early thymic precursor’ (ETP)-eiwitsignatuur
De AALL0434-studie is de grootste ooit uitgevoerde studie bij patiënten met T-cel acute lymfatische leukemie (T-ALL). Resultaten van deze studie laten zien dat T-ALL-patiënten een betere uitkomst hebben dan verwacht indien zij een behandeling op maat krijgen. Bovendien toonde de studie aan dat een ‘early thymic precursor’ (ETP)-eiwitsignatuur niet is geassocieerd met een slechte prognose. Patiënten met een ETP-signatuur hadden dezelfde uitkomst als niet-ETP-patiënten, ondanks een hogere incidentie van restziekte vlak na de behandeling.
Recidieven na therapie vormen een grote uitdaging in de behandeling van kinderen en jongvolwassenen met T-ALL. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat T-ALL-patiënten met een specifiek ETP-eiwitsignatuur een slechtere uitkomst hebben. Het doel van de huidige studie was een beter begrip te verkrijgen van de correlatie tussen de aanwezigheid van dit immuunfenotype bij pediatrische T-ALL-patiënten en de respons van deze patiënten op de therapie.
In totaal werden 1.144 T-ALL-patiënten geïncludeerd in de fase III-studie. Alle patiënten kregen een standaard inductiebehandeling met prednison (x 28 dagen), VCR (wekelijks x 4), pegaspargase (dag 4) en daunorubicine (wekelijks x 4). Na deze inductiefase werden de niveaus van minimale restziekte (MRD) gemeten, op basis waarvan de patiënten in 3 groepen werden ingedeeld: laag (<0,1% MRD), intermediair (<1% MRD) risico op een recidief. De patiënten in de intermediair- en hoogrisicogroep werden gerandomiseerd tussen geen behandeling of 6 vijfdaagse kuren met nelarabine voor consolidatie, uitgestelde intensificatie en onderhoud. Bovendien werden alle patiënten gerandomiseerd tussen het Capizzi-regime (methotrexaat met asparaginsae) of hoge dosis methotrexaat voor interim-onderhoud en alle patiënten behalve degenen met een laag recidief-risico, ontvingen schedelbestraling (1.200 cGy voor CNS1 of 2 en 1.88 cGy voor CNS3). In totaal hadden 130 kinderen (11,3%) een ETP-fenotype, 195 kinderen (17%) een bijna-identiek type T-ALL getypeerd als “bijna-ETP” (ETP met verhoogde CD5-waarde) en waren er 819 kinderen (71,6%) zonder het ETP-fenotype. Uit de studie bleek dat bij T-ALL-kinderen met het ETP- en bijna-ETP-fenotypes de incidentie van restziekte na de initiële therapie hoger was dan dat bij kinderen zonder het ETP-fenotype en dat deze kinderen bijna allemaal in de hoogrisicogroep vielen.
Ondanks een significant hoger (p<0,0001)percentage falen van inductietherapie (>25% blasten aan het einde van de inductie) voor patiënten met het ETP- (7,8%) en bijna-ETP-fenotype (6,7%) in vergelijking met niet-ETP-patiënten (1,1%), toonden alle 3 de fenotypen een zeer goede 5-jaars ‘event’-vrije overleving (EFS) en totale overleving (OS). Verschillen in EFS en OS tussen de groepen waren niet significant: ETP: EFS 87,0% en OS 93,0%; bijna-ETP: EFS 84,4% en OS 91,6%; niet-ETP: EFS 86,9% en OS 92,0%. Bij de ETP- en bijna-ETP-patiënten traden ‘events’ over het algemeen eerder op dan bij niet-ETP-patiënten. In alle 3 de groepen kwamen de meeste ‘events’ wel binnen 12 maanden na diagnose voor waarbij na 2 jaar een plateaufase werd bereikt. Er werden na 12 maanden na diagnose geen recidieven meer bij ETP-patiënten gerapporteerd.
Een initieel aantal witte bloedcellen van >200.000/µl werd waargenomen bij 9,6% van de ETP-patiënten en bij 30% van de niet-ETP- en bijna-ETP-patiënten (p<0,0001). Dit was geassocieerd met een slechter EFS en OS voor bijna-ETP- (EFS p=0,0003) en niet-ETP-patiënten (EFS p=0,012), maar niet voor ETP-patiënten. Bovendien was een MRD >0,01% op dag 29 geassocieerd met een slechtere EFS (76,3% versus 89,0%; p=0,0001) en OS (86,6% versus 93,8%; p=0,0008) voor het totale cohort; dit werd gedetecteerd bij respectievelijk 81,4%, 64,8% en 30,5% van de ETP-, bijna-ETP- en niet-ETP-patiënten. Opmerkelijk genoeg werd er geen verschil waargenomen in de EFS of OS voor MRD <0,01% op dag 29 versus 0,01%-1,0% op dag 29, wat een significantie suggereert voor voornamelijk MRD>1,0%. MRD >0,01% op dag 29 was ook geassocieerd met een slechte EFS (76,6% versus 90,8%; p=0,0001) en OS (84,3% versus 94,0%; p=0,0064) bij niet-ETP-patiënten en een slechtere EFS (80,2% versus 94,0%; p=0,0073) bij bijna-ETP-patiënten. Er was geen verschil voor de EFS of OS bij patiënten met een ETP-signatuur.
Samengevat is de AALL0434-studie de grootste studie ooit uitgevoerd met T-ALL-patiënten. De studieresultaten tonen zeer gunstige uitkomsten voor deze patiëntengroep. De uitkomst voor patiënten met een ETP-eitwitsignatuur bleek identiek aan die van patiënten zonder ETP-signatuur. Daarnaast toonde de studie aan dat een aantal witte bloedcellen boven de 200.00/µl is geassocieerd met een slechtere uitkomst voor niet-ETP-patiënten. Met de MRD>1% op dag 29 was een selectie van niet-ETP-patiënten te identificeren die slechtere uitkomsten hadden.
Referentie
Wood BL, Winter S, Dunsmore K, et al. T-Lymphoblastic Leukemia (T-ALL) Shows Excellent Outcome, Lack of Significance of the Early Thymic Precursor (ETP) Immunophenotype and Validation of the Prognostic Value of End-Induction Minimal Residual Disease (MRD) in Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0434. Presented at ASH 2014; Abstract #1.
