PERSEUS: gunstige effecten van daratumumab bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Eerder is in de fase II-studie GRIFFIN aangetoond dat intraveneuze behandeling met daratumumab gecombineerd met bortezomib, lenalidomide en dexamethason leidt tot gunstige effecten bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die geschikt zijn voor een autologe stamceltransplantatie. Tijdens ASH 2023 besprak internist-hematoloog prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam) de resultaten van de primaire analyse van de PERSEUS-studie. In deze gerandomiseerde fase III-studie werden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van subcutane behandeling met daratumumab als aanvulling op bortezomib, lenalidomide en dexamethason bij deze patiëntengroep.
Daratumumab is een humaan monoklonaal anti-CD38-antilichaam dat in diverse landen is goedgekeurd als monotherapie voor patiënten met een gerecidiveerd of refractair multipel myeloom en in combinatie met standaardzorg voor patiënten met een gerecidiveerd of refractair multipel myeloom en patiënten met een nieuw gediagnosticeerd die niet in aanmerking komen voor een autologe transplantatie. In de fase II-studie GRIFFIN zijn gunstige effecten behaald met daratumumab bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die wél geschikt zijn voor een autologe stamceltransplantatie.1,2 Naar aanleiding hiervan is de fase III-studie PERSEUS opgezet.3
Studieopzet
PERSEUS is een multicentrische, gerandomiseerde ‘open-label’-fase III-studie. Patiënten van 18-70 jaar met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die geschikt waren voor een autologe stamceltransplantatie werden 1:1 gerandomiseerd tussen behandeling met bortezomib, lenalidomide en dexamethason met of zonder daratumumab. Alle patiënten doorliepen maximaal 6 behandelcycli van 28 dagen, waarvan 4 cycli als inductietherapie vóór de stamceltransplantatie en 2 cycli als consolidatietherapie na de stamceltransplantatie (bortezomib 1,3 mg/m2 s.c. op dag 1, 4, 8 en 11; lenalidomide 25 mg p.o. op dag 1-21; en dexamethason 40 mg p.o. of i.v. op dag 1-4 en 9-12). Daarna kregen zij een onderhoudsbehandeling met lenalidomide (10 mg op dag 1-28), totdat ziekteprogressie optrad. Patiënten in de daratumumabgroep kregen tevens daratumumab 1.800 mg s.c. elke week in cycli 1 en 2, elke 2 weken in cycli 3-6 en elke 4 weken tijdens de onderhoudsbehandeling. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren het percentage patiënten bij wie een complete respons of beter (≥CR) werd bereikt, de zogenoemde ‘minimal residual disease(MRD)-negativity rate’ en algehele overleving (‘overal survival’, OS). De behandelrespons en ziekteprogressie werden beoordeeld met behulp van een geautomatiseerd algoritme gebaseerd op responscriteria van de International Myeloma Working Group. De ‘MRD-negativity rate’ werd gedefinieerd als het percentage patiënten bij wie op enig moment ≥CR werd bereikt en géén meetbare restziekte (met een sensitiviteit van 10-5) werd gevonden. Ook de veiligheid van de behandelingen werd beoordeeld.
Resultaten
In totaal werden 709 patiënten gerandomiseerd (mediane leeftijd: 60,0 jaar; 58,7% vrouw; 14,8% met ziekte in stadium III; 21,7% met een hoog cytogenetisch risico), van wie er 698 ten minste één dosis van de toegewezen behandeling kregen. Op het moment van de primaire analyse hadden 314 van de 351 patiënten (89,5%) in de daratumumabgroep en 299 van de 347 patiënten (86,2%) in de controlegroep de inductie- en consolidatietherapie voltooid; 315 patiënten (89,7%) in de daratumumabgroep en 302 patiënten (87,0%) in de controlegroep hadden een autologe stamceltransplantatie ondergaan en 322 patiënten (91,7%) in de daratumumabgroep en 300 patiënten (86,5%) in de controlegroep waren begonnen aan de onderhoudsbehandeling.
Na een mediane follow-upduur van 47,5 maanden gaf behandeling met daratumumab een langere PFS dan behandeling zonder daratumumab (HR [95%-BI]: 0,42 [0,30-0,59]). In geen van beide groepen werd de mediane PFS bereikt. De 4-jaars-PFS bedroeg 84,3% in de daratumumabgroep en 67,7% in de controlegroep. Vooraf gespecificeerde subgroepanalysen lieten zien dat behandeling met daratumumab leidde tot een verbetering van de PFS in klinisch relevante subgroepen, waaronder patiënten met ziekte in stadium III en patiënten met een hoog cytogenetisch risico. Zowel het ≥CR-percentage (87,9 vs. 70,1%; p<0,0001) als de ‘MRD-negativity rate’ (75,2 vs. 47,5%; p<0,0001) waren statistisch significant hoger in de daratumumabgroep. De OS-gegevens waren nog onvolledig; 78 patiënten waren overleden tijdens de studie, van wie 34 patiënten (9,6%) in de daratumumabgroep en 44 patiënten (12,4%) in de controlegroep (HR: 0,73).
De meest voorkomende ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) van graad 3 of 4 waren: neutropenie (62,1 vs. 51,0%), trombocytopenie (29,1 vs. 17,3%), diarree (10,5 vs. 7,8%), pneumonie (10,5 vs. 6,1%) en febriele neutropenie (9,4 vs. 10,1%). Ernstige AE’s traden op bij 57,0% van de patiënten in de daratumumabgroep en bij 49,3% van de patiënten in de controlegroep. De meest voorkomende ernstige AE was pneumonie (11,4 vs. 6,1%). Bij respectievelijk 8,8 en 21,3% van de patiënten in de daratumumab- en controlegroep moest de behandeling worden gestopt vanwege een AE.
Conclusie
Uit deze gerandomiseerde fase III-studie (PERSEUS) blijkt dat de toevoeging van daratumumab aan de behandeling met bortezomib, lenalidomide en dexamethason resulteert in een langere PFS, een hoger ≥CR-percentage en een hogere ‘MRD-negativity rate’ bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die geschikt zijn voor een autologe stamceltransplantatie. Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen.
Referenties
1. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, et. al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood 2020;136:936-45.
2. Voorhees PM, Sborov DW, Laubach J, et al. Addition of daratumumab to lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplantation-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (GRIFFIN): final analysis of an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Haematol 2023;10:e825-37.
3. Sonneveld P, et al. Phase 3 randomized study of daratumumab (DARA) + bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (VRd) versus VRd alone in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) who are eligible for autologous stem cell transplantation (ASCT): primary results of the PERSEUS trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract LBA-1.
