Geen vermindering van CZS-recidief met hoge dosis methotrexaat bij pediatrische ALL

De resultaten van de gerandomiseerde fase III-studie UKALL 2011 hebben aangetoond dat recidieven van het centrale zenuwstelsel (CZS) niet worden verminderd door een hoge dosis methotrexaat. Vooraf gespecificeerde analyses wijzen echter wel op vermindering van beenmergrecidieven bij sommige patiëntsubgroepen met acute lymfatische leukemie (ALL) na toediening van hoge dosis methotrexaat na inductiebehandeling met dexamethason. 

In de UKALL 2011-studie werden kinderen en jongvolwassenen (≤25 jaar) met ALL of lymfoblastair lymfoom (LBL) gerandomiseerd. Eén van de studiedoelstellingen was het beperken van aan steroïden gerelateerde inductietoxiciteit (R1: kortdurend [14 dagen] versus standaard [28 dagen] gebruik van dexamethason). Uit de tijdens ASH 2017 gepresenteerde R1-resultaten was gebleken dat kortdurende behandeling met dexamethason de toxiciteit niet vermindert. Voor de tweede en derde studiedoelstelling beoordeelden de onderzoekers hoge en standaard doses methotrexaat (HDM versus standaard interim onderhoud (SIM)) op het beperken van CZS-recidieven (R2IM) en werd vastgesteld of met dexamethason-pulstherapie de onderhoudsmorbiditeit kan worden verminderd (R2-pulsen). De resultaten van de R2IM en R2-pulsen werden gepresenteerd tijdens ASH 2022.   

Studieopzet

Patiënten werden gestratificeerd op basis van het risico volgens het National Cancer Institute, cytogenetica en minimale restziekte (MRD) aan het eind van de inductie om behandelingsregime A (NCI standaard risico, MRD laag risico), B (NCI hoog risico, MRD laag risico) of C (slecht cytogeen risico of MRD middelmatig risico, ongeacht NCI-risico) te ontvangen. Patiënten met een hoog MRD-risico (>0,5%, n=14) kwamen niet in aanmerking voor randomisatie. R2 werd bepaald aan de hand van 4 studiegroepen: HDM met dexamethason-pulsen, HDMTX zonder dexamethason-pulsen, SIM met pulsen (zorgstandaard) en SIM zonder pulsen.

Resultaten

In totaal werden 2.750 patiënten gerandomiseerd naar R1 (n=1.902) of R2 (n=1.570). De mediane leeftijd van de patiënten was 5 jaar en 83% was gediagnosticeerd met B-cel ALL. De mediane follow-upduur was 76 maanden bij R1 en 72 maanden bij R2. Er werd geen verschil in CZS-recidieven gevonden tussen de HDMTX- en SIM-groepen (HR [95%-BI]: 0,99 [0,65-1,51]; p=0,97, 5-jaars percentages 5,6% versus 5,6%). De onderzoekers stelden echter een interactie vast tussen de R1- en R2IM-randomisaties, waarbij inferieure uitkomsten werden gezien bij patiënten die kort behandeld werden met dexamethason gevolgd door HDMTX, vooral bij degenen zonder pulsen (p=0,006). Wanneer de analyse werd beperkt tot patiënten die de standaarddosis dexamethason hadden ontvangen (n=995), was er een significante reductie in beenmergrecidieven met HDMTX (HR [95%-BI]: 0,62 [0,40-0,95]; p=0,029). Het effect op beenmergrecidieven was niet-inferieur bij R2-pulsen (toename van 2,1% in jaar 5 voor alle patiënten (95%-BI: -1,4%-4,7%), HR [95%-BI]: 1,22 [0,89-1,67]; p=0,22). Wanneer alle vier R2-behandelingsgroepen in de analyse werden geïncludeerd bij standaard dexamethasonbehandeling, had SIM zonder pulsen een lagere gebeurtenisvrije overleving (5-jaars verschil [95%-BI]: 2,8% [-7,4%-4,4%]).

Conclusie

HDMTX vermindert CNS-recidieven niet maar beperkt mogelijk beenmergrecidieven in sommige subgroepen van B-cel ALL en LBL na standaard dexamethasoninductie. Het vermijden van pulsen is niet-inferieur wat betreft beenmergrecidieven en vermindert de gebeurtenisvrije overleving enigszins, maar het voordeel van pulsen is minder zichtbaar bij patiënten die vooraf HDMTX en standaard dexamethasoninductie ondergingen.

Referentie

Kirkwoord A, et al. High dose methotrexate does not reduce the risk of CNS relapse in children and young adults with acute lymphoblastic leukaemia and lymphoblastic lymphoma. Results of the randomised phase III study UKALL 2011. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 214.